Demenz stellt eine wachsende globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar; die Zahl der Betroffenen wird bis 2030 auf 78 Millionen geschätzt. Mit der steigenden Lebenserwartung nimmt auch die sozioökonomische und gesundheitliche Belastung durch Demenz erheblich zu. Der Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist ein gut etablierter Risikofaktor und erhöht die Wahrscheinlichkeit, eine Demenz – einschließlich Alzheimer-Krankheit und vaskulärer Demenz – zu entwickeln, um bis zu 60% [Biessels & Despa, 2018]. Die pathophysiologischen Mechanismen, die T2DM mit Demenz verbinden, umfassen chronische Hyperglykämie, Insulinresis-tenz, zerebrovaskuläre Dysfunktion, Neuroinflammation und oxidativen Stress – alles Faktoren, die zum kognitiven Abbau beitragen [Beeri & Bendlin, 2020]. Trotz intensiver Forschung existieren bislang keine krankheitsmodifizierenden Therapien für Demenz, was die Notwendigkeit unterstreicht, modifizierbare Risikofaktoren sowie pharmakologische Strategien zur Verlangsamung des kognitiven Abbaus zu identifizieren [Livingston et al., 2020].

>> Blutzuckersenkende Medikamente können das Demenzrisiko beeinflussen, wobei sich die Effekte je nach Substanzklasse unterscheiden. SGLT2-Inhibitoren (Sodium–Glucose-Cotransporter-2-Hemmer) haben über die glykämische Kontrolle hinaus potenziell neuroprotektive Effekte gezeigt [Low et al., 2022]. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass SGLT2-Inhibitoren die zerebrovaskuläre Funktion verbessern, Neuroinflammation reduzieren und die metabolische Effizienz des Gehirns steigern können [Pawlos et al., 2021; Rizzo et al., 2022]. Diese Wirkstoffe senken den Blutzuckerspiegel, indem sie die renale Glukoseausscheidung fördern. Zudem legen einige präklinische Befunde nahe, dass SGLT2-Inhibitoren die Blut-Hirn-Schranke überwinden und dadurch direkte neuronale Effekte entfalten können [Tahara et al., 2016, Gui et al., 2024].
Demgegenüber zeigen DPP-4-Inhibitoren (Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmer), eine weitere häufig verwendete Klasse blutzuckersenkender Medikamente, uneinheitliche Effekte auf die kognitive Funktion, ohne dass ein schützender Einfluss gegen Demenz bislang überzeugend belegt werden konnte [Biessels et al., 2019; Biessels et al., 2021]. Ein Vergleich von SGLT2- mit DPP-4-Inhibitoren ist daher ein sinnvoller Ansatz, um potenzielle kognitive Vorteile zu beurteilen.
Beobachtungsstudien haben auf einen möglichen Zusammenhang zwischen SGLT2-Inhibitoren und einem verringerten Demenzrisiko hingewiesen. So berichtete beispielsweise eine Analyse von Daten des koreanischen National Health Insurance Service über eine um 35% niedrigere Demenzinzidenz bei SGLT2-Inhibitor-Anwendern im Vergleich zu DPP-4-Inhibitor-Anwendern [Shin et al., 2024]. Frühere Studien konzentrierten sich jedoch überwiegend auf jüngere Populationen (40–69 Jahre) und wiesen nur kurze Nachbeobachtungszeiträume auf, was die Generalisierbarkeit einschränkt [Chuang et al., 2024, Mui et al., 2021].
Ob die neu begonnene Anwendung von SGLT2-Inhibitoren tatsächlich mit einem geringeren Demenzrisiko verbunden ist, bleibt unklar. Das Ziel unserer Studie ist es, (i) die Inzidenz von Demenzneuerkrankungen bei älteren Erwachsenen (≥60 Jahre) mit T2DM, die SGLT2-Inhibitoren anwenden, im Vergleich zu Anwendern von DPP-4-Inhibitoren über einen Zeitraum von fünf Jahren in Deutschland zu untersuchen. Darüber hinaus soll (ii) geprüft werden, ob bestimmte demografische und klinische Faktoren den Zusammenhang zwischen SGLT2-Inhibitor-Anwendung und Demenzrisiko beeinflussen.
methods
Die Analyse basierte auf Daten der IQVIATM Disease Analyzer-Datenbank, die fallbasierte Informationen von rund 3.500 niedergelassenen Ärztinnen und Ärzten (Hausärzte und Fachärzte) in Deutschland enthält. Verfügbar sind Angaben zu Patientendemografie, Arzneimittelverordnungen und Diagnosen. Die Stichprobenmethodik zur Auswahl der Arztpraxen ist geeignet, eine repräsentative Datenbasis für allgemeinärztliche und fachärztliche Praxen in Deutschland zu gewährleisten [Rathmann et al., 2018].
Diese retrospektive Kohortenstudie schloss Patientinnen und Patienten im Alter von ≥60 Jahren mit einer Diagnose eines T2DM (ICD-10: E11) ein, die zwischen Januar 2012 und Dezember 2022 erstmals eine Verordnung entweder eines SGLT2-Inhibitors (ATC: A10BK) oder eines DPP-4-Inhibitors (ATC: A10BH) zusätzlich zu Metformin (ATC: A10BA) erhielten [20]. Ausgeschlossen wurden Personen mit Verordnungen mehrerer blutzuckersenkender Medikamente am Indexdatum (erstmalige Verschreibung von SGLT2- oder DPP-4-Inhibitoren). Die Zuweisung zu den Kohorten erfolgte anhand des frühesten Verschreibungsdatums während des Studienzeitraums. Ausgeschlossen wurden auch Personen, die an diesem Indexdatum beide Medikamente erhielten, zu Studienbeginn andere Antidiabetika verordnet bekamen oder im Verlauf zwischen SGLT2- und DPP-4-Therapie wechselten. Teilnehmende, die während der Nachbeobachtung verstarben, wurden zum Todeszeitpunkt zensiert. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit Diagnosen von Demenz jeglicher Ursache (ICD-10: F00, F01, G30), leichter kognitiver Störung (ICD-10: F06.7), sonstigen degenerativen Erkrankungen des Nervensystems (ICD-10: G31) oder Symptomen/Störungen der kognitiven Funktionen und des Bewusstseins (ICD-10: R41) vor oder am Indexdatum. Schließlich wurden die Studienteilnehmenden in zwei Kohorten eingeteilt: die SGLT2-Kohorte und die DPP-4-Kohorte (siehe Abb. 1).
Als Kovariablen wurden berücksichtigt: Alter, Geschlecht, Jahr des Therapiebeginns (2012–2022), der letzte HbA1c-Wert innerhalb von sechs Monaten vor oder am Indexdatum sowie Diagnosen innerhalb der zwölf Monate vor dem Indexdatum, die mit Demenz in Verbindung gebracht werden, darunter: Hypertonie, Dyslipidämie, Adipositas, chronisch obstruktive Lungenerkrankung als Surrogat für Rauchen (COPD), Hörverlust, zerebrovaskuläre Erkrankungen, intrakranielle Verletzungen, Morbus Parkinson, Epilepsie, Intelligenzminderung und Depression.
Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten einer inzidenten Demenz. Die Nachbeobachtungszeit wurde als Differenz zwischen Indexdatum (erste Verordnung eines SGLT2- oder DPP-4-Inhibitors) und dem frühesten Eintritt eines der folgenden Ereignisse berechnet: erste Demenzdiagnose, Modifikation der antidiabetischen Therapie (Einleitung eines alternativen oder zusätzlichen Medikaments über die Studientherapie hinaus), Verlust der Nachbeobachtung oder Ende des Beobachtungszeitraums (31. Dezember 2023). Die Nachbeobachtungszeit wurde in Jahren angegeben und auf maximal fünf Jahre pro Patientin/Patient begrenzt.
Ein Nearest-Neighbor-Propensity-Score-Matching (1:1) wurde angewendet, um Patientinnen und Patienten mit SGLT2-Inhibitor-Therapie mit solchen unter DPP-4-Inhibitor-Therapie zu paaren. Berücksichtigt wurden Alter, Geschlecht, HbA1c-Werte, Jahr des Therapiebeginns und dokumentierte Komorbiditäten. Ein standardisierter Mittelwertunterschied (Standardized Mean Difference, SMD) von <0,1 wurde als Schwellenwert für eine adäquate Kovariatenbalance definiert. Zur Analyse der kumulativen Demenzinzidenz in beiden Kohorten über bis zu fünf Jahre ab Therapiebeginn wurde die Kaplan-Meier-Methode verwendet. Eine univariate konditionale Cox-Regression diente zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen SGLT2-Therapie (vs. DPP-4-Therapie) und Demenzrisiko in den gematchten Kohorten. Ergebnisse der Cox-Regressionen wurden als Hazard Ratios (HR) mit zugehörigen p-Werten berichtet, wobei zur Korrektur für multiple Vergleiche ein Signifikanzniveau von p < 0,01 angewandt wurde. Alle statistischen Analysen wurden mit SAS Version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) durchgeführt.
Results
Nach dem 1:1-Propensity-Score-Matching wurden insgesamt 38.140 Patientinnen und Patienten in die Analyse eingeschlossen, davon 19.070 in der SGLT2-Kohorte und 19.070 in der DPP-4-Kohorte (Abb. 1). Tabelle 1 zeigt die Basischarakteristika der Studienpopulation. Das mittlere Alter betrug in beiden Kohorten 71,9 Jahre. Der Anteil weiblicher Patientinnen lag in der SGLT2-Gruppe bei 39,4% und in der DPP-4-Gruppe bei 42,2%. Die HbA1c-Werte waren in beiden Kohorten vergleichbar und betrugen im Mittel 7,8%. (Tab. 1).
Über einen Nachbeobachtungszeitraum von fünf Jahren zeigten mit SGLT2-Inhibitoren behandelte Patientinnen und Patienten eine signifikant niedrigere kumulative Inzidenz von Demenz jeglicher Ursache im Vergleich zu DPP-4-Anwendern (p = 0,002) (Abbildung 2). Die kumulative 5-Jahres-Inzidenz von Demenz betrug 6,4% in der DPP-4-Kohorte und 5,4% in der SGLT2-Kohorte.

Zusammenhang zwischen SGLT2-Therapie und Risiko für Demenz jeglicher Ursache
Die Cox-Regressionsanalyse (Tab. 2) zeigte, dass die Anwendung von SGLT2-Inhibitoren mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz von Demenz in der Gesamtpopulation assoziiert war (HR: 0,80; 95%-KI: 0,70 – 0,93; p = 0,002). Besonders ausgeprägt war die Assoziation bei Patientinnen und Patienten über 80 Jahre (HR: 0,75; 95%-KI: 0,61 – 0,91) sowie bei männlichen Patienten (HR: 0,77; 95%-KI: 0,64 – 0,93). Ein Trend in Richtung einer Assoziation zeigte sich auch bei Patientinnen und Patienten ≤70 Jahre (HR: 0,66; 95%-KI: 0,45 – 0,98) (p = 0,041).
discussion
Die Ergebnisse unserer Studie zeigen ein längeres demenzfreies Überleben bei älteren Erwachsenen mit T2DM unter SGLT2-Inhibitoren. Im Vergleich zu DPP-4-Inhibitoren war die Therapie mit SGLT2-Inhibitoren mit ca. 20% geringerem Demenzrisiko assoziiert – am deutlichsten bei über 80-Jährigen und bei Männern. Diese Ergebnisse fügen sich in die wachsende Evidenzlage ein, die auf potenziell neuroprotektive Effekte von SGLT2-Inhibitoren und deren Bedeutung für die Demenzprävention hinweist.
Unsere Befunde stimmen mit früheren Beobachtungsstudien überein, die einen Zusammenhang zwischen SGLT2-Inhibitoren und einer verringerten Demenzinzidenz nahelegen [Jaiswal et al., 2024]. Eine populationsbasierte Studie aus Kanada berichtete beispielsweise über eine 20% geringere Inzidenz von Demenz bei über 60-Jährigen [Wu et al., 2022]. Frühere prospektive Studien deuten darauf hin, dass sich die kognitiven Vorteile von SGLT2-Inhibitoren erst nach etwa drei Jahren Anwendung manifestieren [Low et al., 2022]. Unsere Daten stützen diese Annahme, indem sie eine robuste Assoziation mit einem längeren demenzfreien Überleben bei älteren Erwachsenen zeigen.
Unsere Untersuchung gehört zu den ersten, die SGLT2-Inhibitoren direkt mit DPP-4-Inhibitoren in einer großen Real-World-Kohorte vergleichen und sich ausschließlich auf eine ältere europäische Population (≥60 Jahre) konzentrieren, um das Demenzrisiko über fünf Jahre differenziert zu bewerten. Damit liefern wir wichtige Erkenntnisse über den möglichen Einfluss von SGLT2-Inhibitoren in einer Hochrisikogruppe für kognitiven Abbau.
Ähnliche Trends wurden auch bei jüngeren Populationen beschrieben. Eine koreanische Kohortenstudie fand eine um 35% geringere Demenzinzidenz bei 49- bis 69-Jährigen unter SGLT2-Inhibitoren im Vergleich zu DPP-4-Inhibitoren [Shin et al., 2024]. Eine nationale Studie aus Taiwan berichtete ebenfalls über eine signifikante Reduktion der Demenzhäufigkeit, wobei die Effektstärken zwischen Subgruppen variierten [Chuang et al., 2024].
Die beobachteten geschlechtsspezifischen Unterschiede passen teilweise zu bisherigen Erkenntnissen. Während einige Studien eine stärkere Wirkung bei Frauen andeuten, berichten andere – wie unsere Ergebnisse – über ausgeprägtere Effekte bei Männern [Wu et al., 2022]. Eine mögliche Erklärung ist die höhere Prävalenz kardiovaskulärer Komorbiditäten bei Männern, die zentrale Risikofaktoren für Demenz darstellen [Low et al., 2022]. Da SGLT2-Inhibitoren ausgeprägte kardioprotektive Effekte besitzen, könnte sich dies stärker auf die Neuroprotektion von Männern auswirken [Rivera et al., 2023]. Zudem verlieren postmenopausale Frauen den neuroprotektiven Einfluss von Östrogen, was die Zusatzwirkung von SGLT2-Inhibitoren abschwächen könnte [Beeri & Bendlin, 2020]. Unterschiede in metabolischen Profilen, Hormonspiegeln sowie in Therapieadhärenz könnten weitere Erklärungen liefern. Zukünftige Studien sollten diese Unterschiede systematisch mit Biomarkern und Subgruppenanalysen untersuchen.
Ein wesentlicher Vorteil unserer Studie ist die Nutzung einer großen, repräsentativen Datenbasis der hausärztlichen Versorgung in Deutschland. Dies ermöglicht robuste Real-World-Evidence zu SGLT2-Inhibitoren und Demenzdiagnosen. Das Propensity-Score-Matching reduzierte Confounding und sorgte für ausgewogene Vergleichsgruppen. Einschränkend bleibt jedoch das Beobachtungsdesign, das keine kausalen Schlüsse erlaubt. Zudem fehlen Angaben zu Lebensstil und sozioökonomischen Faktoren, genetischen Prädispositionen sowie detaillierten kognitiven Testungen. Diagnosen basierten auf ICD-10-Codes, die in der hausärztlichen Praxis erhoben wurden, wo strukturelle Barrieren die diagnostische Präzision einschränken können. Auch konkurrierende Risiken, insbesondere Mortalität im höheren Alter, könnten die Ergebnisse beeinflusst haben.
Klinische Implikationen
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass SGLT2-Inhibitoren über die glykämische Kontrolle hinaus potenzielle neuroprotektive Effekte entfalten und somit einen Nutzen für ältere T2DM-Patientinnen und -Patienten mit hohem Demenzrisiko bieten könnten. Angesichts ihrer etablierten kardio- und renoprotektiven Wirkungen sollte ihr potenzieller Beitrag zur Demenzprävention in randomisierten kontrollierten Studien weiter untersucht werden. Darüber hinaus könnten populationsspezifische Strategien im Diabetesmanagement sowie neue pharmakologische Ansätze Teil einer umfassenden Strategie sein, die Doppelbelastung durch Diabetes und Demenz zu verringern.
conclusion
Diese Studie liefert weitere Evidenz für den Zusammenhang zwischen SGLT2-Inhibitoren und einer reduzierten Inzidenz von Demenz bei älteren Erwachsenen mit T2DM. Die beobachteten alters- und geschlechtsspezifischen Effekte unterstreichen die Bedeutung individualisierter Therapieansätze. Weitere Forschung ist erforderlich, um diese Befunde zu bestätigen und ihre Relevanz für Strategien der Demenzprävention im Diabetesmanagement zu bewerten. <<