EU-Kommission erteilt Zulassung für Dostarlimab plus Chemotherapie als immunonkologische Erstlinientherapie bei primär fortgeschrittenem/rezidivierendem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom

13.12.2023 16:03

GSK gab am 13. Dezember 2023 bekannt, dass die Europäische Kommission die Zulassung für Dostarlimab (JEMPERLI) in Kombination mit Carboplatin-Paclitaxel (Chemotherapie) für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom (EC) mit Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), für die eine systemische Therapie infrage kommt, [1] erteilt hat. Mit dieser Zulassungserweiterung geht zudem die bedingte Zulassung für Dostarlimab, die bereits für die Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem dMMR/MSI-H EC, das während oder nach einer Platin-basierten Therapie fortschreitet, bestand, in eine Vollzulassung über.

Hesham Abdullah, Senior Vice President, Global Head Oncology, R&D, GSK, erklärte

„Bei Patientinnen mit dieser Art von Endometriumkarzinom kommt es bei dem derzeitigen Behandlungsstandard typischerweise zu einem Fortschreiten der Erkrankung und schlechten Langzeitergebnissen. Mit dieser Zulassung können potenziell mehr Patientinnen von einer Therapie mit Dostarlimab in Europa profitieren, einschließlich Patientinnen, die sich in einer frühen Therapiephase befinden.“

Dr. Mansoor Raza Mirza, Chief Oncologist, Copenhagen University Hospital, Dänemark, und RUBY Principal Investigator

„Die heutige Zulassung durch die Europäische Kommission ist eine erfreuliche Nachricht, da sie meiner Meinung nach einen neuen Behandlungsstandard für bestimmte Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom in der EU definieren wird. Die Ergebnisse der RUBY-Studie, die zu dieser Zulassung geführt haben, unterstreichen das praxisverändernde Potenzial von Dostarlimab für diese Patientinnen.“

Die Zulassung von Dostarlimab basiert auf den Ergebnissen der Zwischenanalyse der dMMR/MSI-H-Population des ersten Teils der Phase-III-Studie RUBY/ENGOT-EN6/GOG3031/NSGO, die eine mediane Nachbeobachtungsdauer von ≥ 25 Monaten aufweist. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), und zeigte einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil für die mit Dostarlimab plus Carboplatin und Paclitaxel behandelten Patientinnen in der dMMR/MSI-H-Population. In dieser Population wurde eine 72 %ige Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Erkrankung im Vergleich zur Chemotherapie allein beobachtet (HR 0,28; 95 %-KI 0,16-0,50). [2]

In einer vorab spezifizierten, explorativen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) in der dMMR/MSI-H-Population führte die zusätzliche Verabreichung von Dostarlimab zur Chemotherapie zu einer 70 %igen Verringerung des Sterberisikos im Vergleich zur Chemotherapie allein (HR 0,30; 95 %-KI 0,13-0,70). [2]

Die Ergebnisse wurden am 27. März 2023 als ESMO (European Society for Medical Oncology) Virtual Plenary Präsentation und auf der Jahrestagung der Society of Gynecologic Oncology (SGO) vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Das PFS in der dMMR/MSI-H- und der Gesamtpopulation ist einer von zwei primären Endpunkten im ersten Teil der RUBY-Studie. In einer anschließenden geplanten Analyse erreichte die RUBY-Studie ihren anderen primären Endpunkt, das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation, und zeigte damit einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Nutzen für die gesamte Patientenpopulation. [2]

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Dostarlimab plus Carboplatin und Paclitaxel entsprach im Allgemeinen den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Wirkstoffe. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Dostarlimab in der RUBY-Studie (≥ 10 %, n=241) waren Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion), erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (erhöhte Leberenzymwerte im Blut), Pyrexie (Fieber) und trockene Haut. [1]

Über das Endometriumkarzinom

In Deutschland wurde im Jahr 2020 bei etwa 12.356 Frauen ein Endometriumkarzinom (EC) diagnostiziert, etwa 2.444 Patientinnen starben daran.3 Das Endometriumkarzinom ist die fünfthäufigste Krebserkrankung bei Frauen und die häufigste der weiblichen Geschlechtsorgane. [3,4] Im Vergleich zu einem 5-Jahres-Überleben von 78 % bei allen Patientinnen mit Endometriumkarzinom [4], hat das rezidivierende oder fortgeschrittene EC eine sehr schlechte Prognose mit einem 5-Jahres-Überleben von nur 17 %5. Die bisher zur Verfügung stehenden Therapieoptionen für Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem EC führten nur zu einem geringen Ansprechen und mit jeder zusätzlichen Therapielinie wird die Ansprechrate geringer. [6-8]

Über RUBY

RUBY ist eine zweiteilige, internationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom. In Teil 1 wird Dostarlimab plus Carboplatin-Paclitaxel, gefolgt von Dostarlimab, versus Carboplatin-Paclitaxel plus Placebo, gefolgt von Placebo, untersucht.

Die dual-primären Endpunkte in Teil 1 sind das vom Prüfarzt bewertete PFS auf der Grundlage der Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1 und das OS. Der statistische Analyseplan umfasste vorab spezifizierte Analysen des PFS in der dMMR/MSI-H-Population und der Gesamtpopulation sowie des OS in der Gesamtpopulation. Außerdem wurden vorab spezifizierte explorative Analysen zum PFS und OS in der Mismatch-Repair-profizienten (MMRp)/mikrosatellitenstabilen (MSS) Population und zum OS in der dMMR/MSI-H-Population durchgeführt. Teil 1 der RUBY-Studie umfasste eine breite Population, einschließlich Patientinnen mit verschiedenen Tumoren, die häufig von klinischen Studien ausgeschlossen werden. Etwa 10 % der Patientinnen hatten ein Karzinosarkom und 20 % ein seröses Karzinom.1 Zu den sekundären Endpunkten in Teil 1 gehören das PFS nach verblindetem, unabhängigem zentralen Review, die Gesamtansprechrate, die Dauer des Ansprechens, die Krankheitskontrollrate, die von den Patientinnen berichteten Ergebnisse sowie die Sicherheit und Verträglichkeit.

RUBY ist Teil einer internationalen Zusammenarbeit zwischen dem European Network of Gynaecological Oncological Trial groups (ENGOT), einem Forschungsnetzwerk der European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), dem 22 Studiengruppen aus 31 europäischen Ländern angehören, die kooperative klinische Studien durchführen, und der GOG Foundation, einer gemeinnützigen Organisation, die sich für die Veränderung des Versorgungsstandards in der gynäkologischen Onkologie einsetzt.

Über Dostarlimab

Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler anti-programmed cell death protein-1 (PD-1)-Antikörper, der mit hoher Affinität an den PD-1-Rezeptor bindet und dessen Wechselwirkung mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. [1] Neben der GARNET-Studie, in der Dostarlimab als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren erforscht wird, und der RUBY-Studie wird Dostarlimab in weiteren Studien als Monotherapie und als Teil von Kombinationsbehandlungen untersucht. Dostarlimab wurde von AnaptysBio entwickelt und im Rahmen eines im März 2014 unterzeichneten Kooperations- und Exklusivlizenzvertrags an TESARO, Inc. lizenziert. In 2019 erfolgte die Akquisition von TESARO, Inc. durch GSK.

credentials

1 Fachinformation Jemperli, Stand Dezember 2023
2 Mirza MR et al. N Engl J Med 2023; 388(23): 2145-2158
3 International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Cancer Today. Verfügbar unter: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-map. Letzter Zugriff am 24.11.2023
4 Robert Koch Institut. Zentrum für Krebsregisterdaten. Gebärmutterkörperkrebs (Endometriumkarzinom). Verfügbar unter: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Gebaermutterkoerperkrebs/gebaermutterkoerperkrebs_node.html. Letzter Zugriff am 24.11.2023
5 Makker V, Green AK, Wenham RM et al. New therapies for advanced, recurrent, and metastatic endometrial cancers. Gynecol Oncol Res Pract 2017; 4: 19
6 Brooks RA, Fleming GF, Lastra RR et al. Current recommendations and recent progress in endometrial cancer. CA Cancer J Clin 2019; 69: 258-279
7 Colombo N, Preti E, Landoni F et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24 Suppl 6: vi33-8
8 Lincoln S, Blessing JA, Lee RB, Rocereto TF. Activity of paclitaxel as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2003; 88: 277-281