10 years of vedolizumab in ulcerative colitis and Crohn's disease

20.08.2024 14:35

„Noch in den 1940er Jahren – vor Einführung potenter Medikamente – waren CED wie eine Krebserkrankung, viele Betroffene verstarben daran“, erklärte Prof. Dr. Dr. Stefan Schreiber, Kiel, auf der virtuellen Jubiläums-Pressekonferenz von Takeda am 15.07.2024. Dann kamen antientzündliche Präparate, Steroide und Immunsuppressiva auf den Markt und ab 1998 als erste „Revolution“ die Anti-TNFα-Therapien zum Abfangen akuter Schübe. „Es fehlte jedoch noch die Langzeitwirksamkeit dieser Therapien.

2014 folgte der Integrin-Antagonist Vedolizumab, der die CED-Behandlung nochmals revolutionierte. Seitdem kamen immer weitere Wirkstoffe – Biologika und Small Molecules – mit unterschiedlichen neuen Wirkmechanismen dazu und es werden sicherlich auch noch mehr werden“, berichtete Schreiber. „Wenn man so viele Therapieoptionen bei CED hat, stellt sich die Frage, ob man die beste Therapie nicht frühzeitig auch als erste einsetzen kann“, so Schreiber weiter. Dazu eigneten sich z. B. Head-to-Head-Studien, wie in anderen Indikationen bereits üblich. „In der Gastroenterologie stellte VARSITY einen Meilenstein dar. Es war die erste Head-to-Head-Studie, die zwei Biologika – Vedolizumab und die damals führende Substanz, den TNFα-Antagonisten Adalimumab – zur Behandlung der CU miteinander verglich [1]“, betonte Schreiber.

Meilenstein – Head-to-Head-Vergleich

Die Auswertung von VARSITY demonstrierte eine überlegene Wirksamkeit von Vedolizumab gegenüber Adalimumab in Bezug auf klinische Remission und Mukosaheilung in Woche 52 (31,3 % vs. 22,5 %; p = 0,006 bzw. 39,7 % vs. 27,7 %; p < 0,001) bei erwachsenen Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU.7 Die VARSITY-Daten hätten zudem Unerwartetes gezeigt, so Schreiber: „Die Patient:innen unter Vedolizumab sprechen schnell an.“ In Woche 14 betrug der Unterschied in der klinischen Ansprechrate zwischen Vedolizumab und Adalimumab bereits 21,2 Prozentpunkte (67,1 % vs. 45,9 %).[1] Schreiber betonte: „Heilen können wir CED zwar noch nicht, aber bei vielen Patient:innen ist es möglich, die Krankheit unter vollständige Kontrolle, mit histologischer Entzündungsfreiheit, zu bringen.“ In VARSITY erreichte ein signifikant höherer Anteil der Vedolizumab-Patient:innen im Vergleich zu Adalimumab eine minimale histologische Erkrankung – sowohl im Geboes-Score (33,4 % vs. 13,7 %) als auch im Robarts-Histopathologie-Index (42,3 % vs. 25,6 %).[1] Andere Wirkstoffe, wie der IL12/23-Inhibitor Ustekinumab, schnitten im direkten Vergleich mit Adalimumab bei MC nicht signifikant besser ab.[2] Der IL23-Inhibitor Risankizumab zeigte bei MC dann zwar signifikant bessere Remissionsraten im Vergleich zu Ustekinumab, jedoch in einer offenen, nicht verblindeten Studie. [3] „Für den IL23-Inhibitor Mirikizumab konnte nur ein Trend, aber keine signifikante Differenzierung in der Wirkung zu Ustekinumab bei MC nachgewiesen werden – obwohl es eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie war [4]“, berichtete Schreiber.

Meilenstein – Therapieziele bei CED

Die Therapieziele für CU und MC wurden immer weiter entwickelt. „Die STRIDE-II-Empfehlungen (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) fordern objektive harte Endpunkte für beide Erkrankungen, zudem werden histologische Endpunkte als zukünftige Ziele diskutiert.[5] „Hier könnte uns Vedolizumab mit der VERDICT-Studie [6] weiterhelfen, die der Frage nach dem optimalen Therapieziel bei CU nachgeht. Für andere Substanzen müssen diese Endpunkte erst noch in zukünftigen Studien untersucht werden“, so Schreiber weiter. „Es wird lange dauern, bis wir die VERDICT-Ergebnisse bekommen – sie werden aber für die Patient:innen enorm wichtig sein.“

Meilenstein – Vedolizumab erstes in Deutschland zugelassenes Biologikum bei chronischer Pouchitis

Pouchitis ist die häufigste Komplikation nach Proktokolektomie mit Anlage einer ilealen Pouch-Anal-Anastomose (ileal pouch-anal anastomosis [IPAA]) bei CU-Patient:innen13 und kann die Lebensqualität der Betroffenen massiv beeinträchtigen. [7] Etwa 10 – 15 % der Patient:innen entwickeln eine chronische antibiotikaabhängige oder -refraktäre Pouchitis. [8] Lange gab es keine Biologika hierfür. Seit 2022 ist nun Vedolizumab die erste in Deutschland zugelassene Biologika-Therapie zur Behandlung der chronischen Pouchitis. „An vielen Meilensteinen der CED-Therapie war Vedolizumab beteiligt. Es gibt eine Zeit vor der Einführung von Vedolizumab und eine Zeit danach – Vedolizumab hat für uns die Therapie entscheidend verändert“, resümierte Schreiber.

Die CED-Behandlung heute – mit wichtigen Therapiezielen für die Patient:innen

„Die Zahl der CED-Betroffenen ist enorm hoch – im Jahr 2020 waren es in Deutschland geschätzt rund 620.000 [9], und die Zahl nimmt stetig zu“, erklärte Prof. Robert Ehehalt, Heidelberg. Das bedeute, dass immer mehr CED-Patient:innen eine Therapie benötigen. „Das können die Gastroenterolog:innen nicht mehr alleine schaffen, sodass die Behandlung der Patient:innen gemeinsam mit den Haus- und Allgemeinärzt:innen erfolgen muss“, betonte Ehehalt. Dabei stelle sich auch die Frage, wie diese Behandlung aussehen kann, ergänzte Ehehalt.

„Heute steht uns bei CED ein Potpourri an Medikamenten in unterschiedlichen Applikationsformen zur Verfügung. Zudem beschäftigen wir uns intensiv mit ergänzenden Therapieoptionen (Vitamine, Antibiotika,
Ernährungstherapie, Akupunktur u.v.m.) und symptomatischen Therapien. Chirurgische Maßnahmen kommen ebenfalls zum Einsatz“, berichtete Ehehalt. Zu den modernen „advanced“ Therapien, die nach Versagen einer konventionellen Therapie eingesetzt werden, zählen: TNFα-Inhibitoren (Infliximab, Adalimumab, Golimumab), der α4β7-Integrin-Antagonist Vedolizumab, die IL23- bzw. IL12/IL23-Inhibitoren Mirikizumab,
Risankizumab bzw. Ustekinumab) sowie zur oralen Gabe die Januskinase-Inhibitoren (Tofacitinib, Filgotinib, Upadacitinib) und die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Agonisten (Ozanimod, Etrasimod).

„Vedolizumab zeichnet sich durch seine darmselektive Wirkung aus1, alle anderen Substanzen wirken systemisch“, betonte Ehehalt. Ziel der CED-Behandlung sei nicht nur eine rasche, möglichst vollständige Symptomfreiheit mit Verbesserung der Lebensqualität, sondern auch eine langfristige Kontrolle der Entzündung. An einer Kasuistik mit steroid-abhängigem Verlauf einer CU, verdeutlichte er die mögliche Therapieauswahl nach Versagen einer konventionellen Therapie. „Man muss sich für einen Wirkstoff entscheiden. Wenn dieser nach einer gewissen Zeit nicht wirkt, erfolgt der Wechsel auf eine andere Substanz. Daher ist es besonders wichtig, von vornherein ein Zeitfenster zu setzen, wann mit keinem weiteren Erfolg einer Therapie zu rechnen ist“, erklärte Ehehalt.

Viele Therapieoptionen erfordern eine individualisierte Auswahl

Um für die Patient:innen die für sie optimale Therapie zu finden, seien verschiedene Aspekte zu beachten und abzuwägen, so Ehehalt weiter. „Die gewählte Therapie sollte natürlich – mit bester wissenschaftlicher Evidenz – effektiv sein und ein gutes Sicherheitsprofil aufweisen und zudem nicht nur eine kurzfristige Besserung sondern vor allem eine langfristige Therapiekontrolle ermöglichen.“ Darüber hinaus müssten laut Ehehalt auch patient:innenindividuelle Faktoren bei der Therapiewahl berücksichtigt werden: sowohl medizinische (wie z. B. Befallsmuster, Begleiterkrankungen, frühere Malignome oder Infektionen) als auch spezielle Wünsche und Bedürfnisse des Patienten bzw. der Patientin wie beispielsweise Kinderwunsch, berufliche Situation, Applikationsart. „Der Weg geht hin zur personalisierten Medizin – denn jeder Mensch ist ein Unikat.“ Individualisierung der Therapie bedeute zudem, die Wahl der Behandlung gemeinsam mit dem Patienten/der Patientin zu treffen.

CU und MC sind zumeist progressive Erkrankungen, erläuterte Ehehalt. „Die chronische Entzündung bei MC führt beispielsweise zu einer Strukturschädigung und mit jedem Entzündungsschub wird Gewebe zerstört. In der Folge kommt es oft zu Komplikationen wie Strikturen, Fisteln oder Abszessen. Bei CU erhöht sich zudem das Karzinomrisiko. Schließlich werden die Patient:innen operiert, sodass am Ende sogar der Verlust eines Teils des Darms oder seiner Funktion stehen kann.“ Ehehalt betonte: „Eine frühe und langfristige Therapiekontrolle ist daher von entscheidender Bedeutung, um Komplikationen zu vermeiden.“ Hierfür würden auch die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse der LOVE-CD-Studie bei MC sprechen, die zeigten, dass bei frühem Therapiebeginn, d. h. bei kürzerer Krankheitsdauer (< 2 Jahre, Biologika-naiv) deutlich höhere endoskopische Remissionsraten erzielt werden können als bei Therapiebeginn bei längerer Krankheitsdauer (> 2 Jahre, Biologika-erfahren). [10]

Sicherheits- und Persistenzdaten unterstützen bei der Therapiewahl

Der TNFα-Antagonist Adalimumab ist schon lange bekannt und wird bei CED oft als erstes Biologikum eingesetzt. „Aber die deutlichen Ergebnisse aus VARSITY7 sind mit ein Grund, warum wir Vedolizumab inzwischen immer häufiger als Firstline-Biologikum verschreiben“, so Ehehalt. Ein weiterer Grund sei das nachgewiesen günstige Sicherheitsprofil dieses Medikamentes [11], denn für die Therapiewahl müssten immer auch die spezifischen Nebenwirkungen der einzelnen Substanzklassen sowie mögliche Wechselwirkungen und Kontraindikationen beachtet werden.

„Für den Einsatz von Vedolizumab in der klinischen Praxis sprechen zudem die Therapiepersistenzdaten der großen deutschen Real-World-Studie VEDOIBD“, so Ehehalt weiter. In der Biologika-naiven MC-Kohorte hatten 2 Jahre nach Behandlungsbeginn nur 17 % in der Vedolizumab-Gruppe auf eine andere Therapie gewechselt, in der Anti-TNFα-Gruppe waren es 44 % (p < 0,0001). [12] In der Biologika-naiven CU-Kohorte verhielt es sich vergleichbar: Unter Vedolizumab wechselten 29 % der Patient:innen innerhalb von 2 Jahren auf eine andere Therapie im Vergleich zu 54 % unter TNFα-Antagonisten. [13] „Das heißt vermutlich, dass die Patient:innen auf der Therapie bleiben, weil sie mit der Wirkung und dem Nebenwirkungsprofil zufrieden waren“, interpretierte Ehehalt die Ergebnisse.

Ausblick – für eine bessere Versorgung der Patient:innen mit CED

Die beiden Referenten waren sich einig: Aufgrund der steigenden Zahl an CED-Patient:innen sei es notwendig, die Versorgungsstrukturen weiter auszubauen. Gebraucht würden z. B. mehr Zentren für schwerwiegende Fälle. Die Basisversorgung bei einfacheren CED sollten mehr Niedergelassene – z. B. Hausärzt:innen – übernehmen. Zudem würde mehr speziell ausgebildetes medizinisches Fachpersonal, z. B. IBD-Nurses, benötigt, um noch besser auf die Wünsche und Bedürfnisse der Patient:innen eingehen zu können. Bedarf hinsichtlich der medikamentösen Therapieoptionen bestehe weiterhin. „CED werden vermutlich nie heilbar sein“, so Ehehalt. Dennoch könnte die Entwicklung neuer Substanzen u. a. für die Patient:innen ein Schritt nach vorne sein, denen mit den bisherigen Therapien nicht geholfen werden konnte. Interessant sei auch die Kombination bereits zur Verfügung stehender Wirkstoffe. „Hierfür laufen bereits entsprechende Studien“, so Schreiber. Ehehalt ergänzte den Wunsch, zukünftig molekulare Marker zu bekommen, die eine individuelle Therapiewahl unterstützen können.

credentials

1 Sands BE et al. N Engl J Med 2019; 381: 1215-1226
2 Sands BE et al. Lancet 2022; 399(10342): 2200-2211
3 Peyrin-Biroulet L et al. United European Gastroenterology Week, 14.–17.10.2023, Kopenhagen/Dänemark
4 Jairath V et al. J Crohns Colitis 2024; 18(S1): i62-i63; Abstract OP35
5 Turner D et al. Gastroenterology 2021; 160: 1570-1583
6 Jairath V et al. BMJ Open Gastroenterol 2024; 11: e001218
7 Chandan S et al. J Clin Gastroenterol 2021; 55: 481-491
8 Nishida Y et al. PLOS ONE 2020; doi: org/10.1371/journal.pone.0241322
9 Bär F et al. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47(5): 581-587
110https://www.statista.com/statistics/1206510/projected-ibd-population-in-select-countriesnorth-america-
europe/ (abgerufen 07/2024)
11 Hens B et al. J Crohns Colitis 2024; 18(S1): i1560-i1561; Abstract P845
12 Colombel JF et al. Gut 2017; 66(5): 839-851
13 Bokemeyer B et al. Inflamm Bowel Dis 2023; izad138