Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung werden neue unterlagengeschützte Arzneimittel auf den Zusatznutzen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (zVT) bewertet. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) berät auf Anfrage des pharmazeutischen Unternehmers (pU) über die vorzulegenden Unterlagen und die zVT. Der G-BA kann die im Rahmen einer Beratung festgelegte zVT im zeitlichen Verlauf anpassen. Dies kann auch nach Beginn einer Nutzenbewertung erfolgen. In der vorliegenden Arbeit werden Beispiele präsentiert, die zeigen, wie der Wechsel der zVT im laufenden Nutzenbewertungsverfahren dazu führen kann, dass eine verwertbare randomisierte-kontrollierte Studie (RCT) vom G-BA nicht berücksichtigt wird, was wiederum zu einem nicht belegten Zusatznutzen führt. Ergebnisse: In dieser Analyse wurden vier Praxisfälle dargestellt, in denen der Hersteller mit der Situation eines nicht passenden Studienkomparators aufgrund einer zVT-Änderung im laufenden Nutzenbewertungsverfahren konfrontiert wurde. So wurde beispielsweise Arzneimitteln zur Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren, Multipler Sklerose oder chronischer Rhinosinusitis aufgrund der kurzfristigen Änderungen der zVT der vom Institut für Wirtschaftlichkeit und Qualität im Gesundheitswesen (IQWiG) im Verfahren zunächst festgestellte Zusatznutzen im finalen G-BA-Beschluss aberkannt.

> Die Nutzenbewertung, im Jahr 2011 eingeführt durch das Arzneimittelmarktneuord-nungsgesetz (AMNOG), hat zu einer strukturierten Bewertung von neuen Arzneimitteln als Teil des Verfahrens zur Preisregulierung geführt (1).
Im Rahmen der Nutzenbewertung wird jedes neue unterlagengeschützte Arzneimittel, das im Zulassungsverfahren auf Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit geprüft und zugelassen wurde, im Vergleich zu bereits etablierten Therapieoptionen auf seinen Zusatznutzen hin bewertet (1). Die zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) spielt eine zentrale Rolle bei der Nutzenbewertung und dient als Grundlage für die Bewertung des Zusatznutzens neuer Arzneimittel.
Die Ergebnisse der Nutzenbewertung werden sechs Kategorien zugeordnet: erheblicher, beträchtlicher, geringer, nicht quantifizierbarer Zusatznutzen, Zusatznutzen nicht belegt, geringerer Nutzen (2). Für die nachgelagerte Preisverhandlung zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer (pU) und dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen (GKV-SV) ist die Nutzenbewertung eines Arzneimittels maßgeblich. Arzneimittel mit nicht belegten Zusatznutzen werden entweder einer Festbetragsgruppe zugeordnet oder es wird ein Erstattungsbetrag vereinbart, der die Jahrestherapiekosten der wirtschaftlichsten zVT nicht überschreiten soll (3, 4). Mit dem GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (GKV-FinStG) vom November 2022 gilt (trotz Ausnahmen durch das Medizinforschungsgesetz), dass Arzneimittel mit nicht-belegten Zusatznutzen, die ausschließlich gegen eine patent- oder unterlagengeschützte zVT bewertet wurden, einen Erstattungsbetrag vereinbaren müssen, der mindestens 10 Prozent unterhalb der wirtschaftlichsten zVT liegt (5).
G-BA-Beratung
Der G-BA berät auf Anforderung des pUs zu konkreten Inhalten für das Dossier zur Nutzenbewertung, zu klinischen Studien sowie zur zVT. Seit Inkrafttreten des Gesetzes für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) im Jahr 2019 wurde der Umfang der G-BA-Beratung erweitert. Zu Fragen der zVT sollen die wissenschaftlich-medizinischen Fachgesellschaften und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) schriftlich beteiligt werden (6).

Auswahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie
Die regelhafte Bestimmung der zVT erfolgt unter anderem nach Maßstäben, die sich aus den internationalen Standards der evidenzbasierten Medizin ergeben. Die bevorzugte Therapie sollte den aktuell anerkannten medizinischen Erkenntnissen entsprechen und vorzugsweise auf Endpunktstudien sowie bewährter praktischer Anwendung beruhen (2).
Eine vom G-BA beratene zVT kann im zeitlichen Verlauf durch den G-BA angepasst werden (7). Eine Änderung der zVT kann zu jeder beliebigen Zeit erfolgen, beispielsweise bereits einige Monate nach einer Beratung des G-BA, während einer laufenden klinischen Studie mit der beratenen Vergleichstherapie (als Komparator) oder während eines laufenden Nutzenbewertungsverfahrens (7).
Kriterien zur Identifizierung von Fallbeispielen
Zur exemplarischen Identifizierung relevanter Beispiele wurden drei Kriterien festgelegt. Bei dem ersten Kriterium handelt es sich um den Zeitpunkt des zVT-Wechsels. Dafür wurden ausschließlich solche Nutzenbewertungen für die vorliegende Analyse in Betracht gezogen, bei denen während des Bewertungsprozesses ein Wechsel der zVT zwischen Tag 1 der Nutzenbewertung und dem Tag der endgültigen Entscheidung des Nutzenbeschlusses durch den G-BA erfolgte. Zu jedem anderen Zeitpunkt auftretende Änderungen der zVT (z. B. der häufige Fall zwischen früher Beratung und Beginn der Nutzenbewertung) wurden ausgeschlossen.
Bei dem zweiten Kriterium handelt es sich um Abweichungen zwischen der Zusatznutzenempfehlung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) und der finalen Entscheidung des G-BA. Für die vorliegende Analyse wurden nur Nutzenbewertungsverfahren berücksichtigt, bei denen das IQWiG einen Zusatznutzen attestiert hatte, der G-BA jedoch aufgrund der zVT-Änderung einen nicht-belegten Zusatznutzen beschlossen hat.
Das dritte Kriterium bezieht sich auf die vom pU präsentierten Studien. Es wurden ausschließlich Fälle mit direkt vergleichenden, randomisierten-kontrollierten Studie (RCTs) eingeschlossen. Außerdem mussten die Nutzenbewertungsverfahren im Zeitraum zwischen 2011 und 2024 abgeschlossen worden sein.
Results

Anhand der beschriebenen Einschlusskriterien wurden exemplarisch 4 Praxisfälle identifiziert, und im Detail aufbereitet (Tab. 1).

Fall: Pembrolizumab (Handelsname: Keytruda) in Plattenepithelkarzinom (Kopf-Hals-Bereich, HNSCC)
Im vorliegenden Fall von Pembrolizumab in der Indikation HNSCC wurde die zVT „patientenindividuelle Therapie nach Wahl des Arztes“ auf Grundlage eines stattgefundenen Beratungsgesprächs mit dem G-BA im September 2014 festlegt (12).
Bei der Nutzenbewertung von Pembrolizumab durch das IQWiG im Jahr 2019 wurde als zVT weiterhin eine „patientenindividuelle Therapie nach Wahl des Arztes“ herangezogen. Der G-BA hat diese allerdings nach der mündlichen Anhörung auf Nivolumab umgestellt. Diese Änderung wurde durch die Stellungnahmen der vertretenen Fachgesellschaften begründet. Diesen zufolge stand Nivolumab zu diesem Zeitpunkt als Behandlungsoption zur Verfügung und sei anderen Behandlungsoptionen vorzuziehen. Der G-BA hielt es daher für sinnvoll, Nivolumab als alleinige zweckmäßige Vergleichstherapie in der Indikation festzulegen (12).
Die vom Hersteller eingereichte RCT KEYNOTE-040 mit Methotrexat, Docetaxel und Cetuximab als aktivem Komparator konnte die für einen direkten Vergleich mit der aktualisierten zVT Nivolumab erforderlichen Daten nicht mehr liefern. Als Ergebnis wurde vom G-BA die Einstufung „Zusatznutzen nicht belegt“ beschlossen, niedriger als der „nicht quantifizierbare“ Zusatznutzen, den das Arzneimittel bei der IQWiG-Bewertung mit der initial herangezogenen zVT erreicht hatte (13, 14).
Fall: Ozanimod (Handelsname: Zeposia) in Multipler Sklerose
Für die vorliegende Nutzenbewertung von Ozanimod wurde Interferon Beta-1a (IFN β-1a) ursprünglich im April 2020 als Teil des zVT-Korbs bei Multipler Sklerose festgelegt. Zu diesem Zeitpunkt bestand der festgelegte zVT-Korb laut G-BA aus: Alemtuzumab oder Fingolimod oder Natalizumab oder sofern angezeigt, einem Wechsel innerhalb der Basistherapeutika (IFN β-1a oder Interferon Beta-1b (IFN β-1b) oder Glatirameracetat unter Berücksichtigung der Zulassung) (15).
Als Ergebnis der späteren mündlichen Anhörung wurde mit Beschluss des G-BA im Januar 2021 IFN β-1a aus dem zVT-Korb entfernt, obwohl die eingereichten RCTs (SUNBEAM und RADIANCE) IFN β-1a als Komparator enthielten (16).
Dieser Schritt wurde vom G-BA als angemessen erachtet, um den zVT-Korb an den aktuellen medizinischen Wissensstand und die vorherrschende Behandlungssituation anzupassen (6). Gemäß den neuesten medizinischen Erkenntnissen ging der G-BA grundsätzlich davon aus, dass bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine Basistherapie (Interferone oder Glatirameracetat) ansprechen und weiterhin eine hohe Krankheitsaktivität aufweisen, häufiger auf wirksamere Therapien wie Alemtuzumab, Fingolimod oder Natalizumab umgestellt wird (16).
Mit dem Ausschluss von IFN β-1a war ein direkter Vergleich zwischen dem aktiven Komparator der RCTs und der vom G-BA neu festgelegten zVT nicht mehr möglich. Im Ergebnis führte diese zVT-Änderung dazu, dass der vorherige festgestellte nicht quantifizierbare Zusatznutzen des IQWiG in einen durch den G-BA beschlossenen nicht belegten Zusatznutzen mündete (16,17).

Fall: Mepolizumab (Handelsname: Nucala) in chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen
Mepolizumab ist angezeigt als Zusatztherapie mit intranasalen Kortikosteroiden bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
In Bezug auf die vorliegende Indikation fanden zwei Beratungsgespräche mit dem G-BA statt. Im ersten Beratungsgespräch im Dezember 2016 legte der G-BA eine Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden (Budesonid oder Mometasonfuroat) als zVT fest. Im zweiten Beratungsgespräch, welches im Juli 2020 stattfand, wurde diese zVT bestätigt (18).
Als Ergebnis der schriftlichen und mündlichen Stellungnahmen der an der Nutzenbewertung (Mai 2022) beteiligten Fachgesellschaften wurde festgestellt, dass eine Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden und/oder eine alleinige Operation für diese Patientengruppe nicht mehr angemessen ist (19).
Der G-BA berücksichtigte für seinen Beschluss zur Nutzenbewertung von Mepolizumab zusätzlich das bis dahin abgeschlossene Nutzenbewertungsverfahren zu Dupilumab vom Mai 2020. In diesem Verfahren vergab der G-BA einen beträchtlichen Zusatznutzen für Dupilumab im Vergleich zur Basistherapie mit intranasalen Kortikosteroiden, die bis dahin als Therapiestandard galt (20). Außerdem stellte der G-BA aus der Zulassung von Omalizumab fest, dass hochwertige RCTs vorlagen, deren Ergebnisse in Kombination mit der vorliegenden aggregierten Evidenz den Einsatz von Omalizumab in der zu bewertenden Indikation unterstützten (21). Die Aussagen der Fachgesellschaften während der mündlichen Anhörung für Mepolizumab sowie der Nutzenbeschluss von Dupilumab und die Zulassung von Omalizumab veranlassten den G-BA zu einer Anpassung der zVT. Daher wurde die zVT von den ursprünglichen intranasalen Kortikosteroiden um die Wirkstoffe Dupilumab oder Omalizumab erweitert.
Im Ergebnis führte die Änderung der zVT durch den G-BA zu einem nicht belegten Zusatznutzen für Mepolizumab, da keine für die Fragestellung der Nutzenbewertung geeigneten Vergleichsdaten mehr vorlagen. Zuvor hatte das IQWiG Mepolizumab auf Basis des ursprünglichen zVT-Korbs bewertet und dabei einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt (22,23).

Fall: Dimethylfumarat (Handelsname: Tecfidera) in Multiple Sklerose
Dimethylfumarat ist für die Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen. Im Februar 2022 wurde durch den G-BA unter anderem Interferon β-1a (IFN-β 1a) als zVT festgelegt. Nach der mündlichen Anhörung im November 2023 wurden die zVTs vom G-BA angepasst, um IFN-β 1a auszuschließen und Teriflunomid neu aufzunehmen (24,25). Somit bestand der ursprüngliche zVT-Korb aus IFN-β 1a, IFN-β 1b oder Glatirameracetat und änderte sich nach der mündlichen Anhörung zu IFN-β 1b oder Glatirameracetat oder Teriflunomid.
Die Entscheidung des G-BA, den zVT-Korb zu ändern, wurde durch eine Einschränkung der Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für eine der ursprünglich in Betracht gezogenen zVTs (IFN-β 1a) in derselben Indikation ausgelöst. Dabei spielten auch eine Zulassungserweiterung sowie der gestiegene Therapiestellenwert von Teriflunomid eine Rolle für die Anpassung der zVT durch den G-BA.
Im Endergebnis führte die zVT-Änderung durch den G-BA dazu, dass der vom IQWiG initial empfohlene, nicht quantifizierbare Zusatznutzen (basierend auf der vorherigen gültigen zVT IFN-β 1a) von Dimethylfumarat aufgrund fehlender Daten zum Vergleich mit dem neuen zVT-Korb in einen nicht belegten Zusatznutzen durch den G-BA geändert wurde (25, 26).

discussion
In dieser Analyse haben wir Praxisfälle identifiziert und bewertet, in denen der Hersteller mit der Situation eines nicht passenden Studienkomparators aufgrund einer zVT-Änderung im laufenden Nutzenbewertungsverfahren konfrontiert wurde. Dies umfasste Arzneimittel zur Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren, Multipler Sklerose oder chronischer Rhinosinusitis, welche den vom IQWiG im Verfahren zunächst festgestellten Zusatznutzen im G-BA-Beschluss aberkannt bekamen. Die in der Analyse angeführten Beispiele verdeutlichen nur einen Bruchteil des Problems. Denn zVT-Änderungen können in anderen Fällen vor Beginn der Nutzenbewertung (z. B. Lisocabtagene maraleucel, Ertugliflozin) auftreten und das Bewertungsergebnis negativ verändern (7). Die weitere Bewertung dieser Fälle ist jedoch schwierig durchzuführen, da die Daten nicht einheitlich verfügbar sind oder gemeldet werden, um eine konsistente Analyse zu ermöglichen (7).
Auswirkungen auf die
Nutzenbewertungsverfahren
Aus Sicht eines forschenden pUs stellt die zVT einen enormen Unsicherheitsfaktor für den Ausgang der Nutzenbewertung dar. Der G-BA kann sie zu jedem Zeitpunkt ändern: kurz nach der Beratung, während einer laufenden klinischen Studie, kurz vor oder nach der Einreichung eines Dossiers oder erst mit dem Beschluss über das Ergebnis der Nutzenbewertung. Die für die forschenden Unternehmen essenzielle Planbarkeit ist damit gefährdet. Es existiert zugleich ein rechtliches Spannungsverhältnis, auf der einen Seite den Therapiestandard an den medizinischen Fortschritt anzupassen und auf der anderen Seite gleichzeitig die Verwendung derselben zVT für Therapien einer bestimmten Wirkstoffklasse zu fordern, um eine einheitliche Bewertung sicherzustellen (2).
Änderungen der zVT im laufenden Verfahren werden im Nutzenbewertungsbeschluss veröffentlicht. Änderungen, die vor der Dossiereinreichung erfolgen, werden in den Tragenden Gründen des G-BA als solche nicht aufgeführt und auch nicht begründet. Eine eindeutige Quantifizierung zur Häufigkeit ist daher nur bei zVT-Änderungen im laufenden Verfahren möglich. In rund jedem fünften Verfahren kam es in den Jahren 2020–2022 zu Änderungen während einer laufenden Nutzenbewertung (7). Besonders problematisch sind solche Änderungen der zVT, wenn dadurch klinische Studien für die Nutzenbewertung entwertet oder unbrauchbar gemacht werden. Dies erfolgt, wenn ursprünglich beratene zVTs gegenüber einer neuen zVT ersetzt werden und der initial festgelegte Studienkomparator nicht mehr als zVT gilt. Trotz wissenschaftlich hochwertiger Studien kann der Hersteller in solchen Fällen aus formalen Gründen keinen Zusatznutzen mehr belegen.
Eine Änderung der Vergleichstherapie kann nicht nur zur Entwertung einer klinischen Studie und zum Verlust des Zusatznutzens, sondern auch zur möglichen strategisch intendierten Anwendung der Preisleitplanken durch das GKV-FinStG führen. So hat bspw. der GKV-SV bei der Beschlussfassung zur Nutzenbewertung von Niraparib + Abirateron für die Behandlung des Prostatakarzinoms gefordert, die zVT allein auf die Kombination Olaparib + Abirateron festzulegen. Begründet wurde dieser Schritt damit, dass Olaparib+Abirateron den neuen Versorgungsstandard für die betroffenen Patienten darstellt. Die vorhandene klinische Studie gegenüber Abirateron hätte dann formal keinen Zusatznutzen belegen können und es wäre ein möglicher Präzedenzfall hinsichtlich der Anwendung der Preisleitplanken geschaffen. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) und der unparteiische G-BA-Vorsitzende haben in diesem Verfahren dem Vorschlag des GKV-SV nicht zugestimmt und die zVT weiter mit allen zugelassenen und nutzenbewerteten Therapien definiert. Dazu zählen Abirateron oder Enzalutamid oder Olaparib (27, 28). Das Beispiel illustriert jedoch gut, dass zVT-Wechsel nicht nur objektiven Kriterien folgen müssen, sondern immer auch die Möglichkeit besteht, dass diese seitens des GKV-SV strategisch intendiert sein können, da sie eine unmittelbare Konsequenz für die Preisverhandlungen haben.

Conclusion
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Nichtberücksichtigung von klinischen Studien aufgrund von Änderungen der zVT dazu führt, dass Studien der höchsten Evidenzstufe (RCT) ignoriert werden. Diese Vorgehensweise kann nicht im Sinne einer evidenzbasierten Nutzenbewertung sein. Zugleich betrifft sie in kritischer Weise Investitionsentscheidungen, die Durchführung von klinischen Studien in Deutschland und schließlich auch die Versorgung.
Eine umfassende Beratung bietet theoretisch beiden Parteien die Möglichkeit, die Rahmenbedingungen für eine solche Entscheidungsfindung festzulegen. Wenn dieser Rahmen vernünftig umgesetzt wird, sollte es keiner Seite einseitig erlaubt sein, sich unverbindlich aus dem Prozess zurückzuziehen bzw. kurzfristige zVT-Wechsel strategisch zu nutzen, um eine bessere Ausgangsposition für die Preisverhandlungen zu erzielen. Daher müssen die Beratung sowie die Vorgaben zur zVT mehr Verlässlichkeit aufweisen. Bei der Festlegung einer Vergleichstherapie sollte die bestehende Studienlage berücksichtigt werden, insbesondere wenn diese vom pU auf Grundlage einer G-BA-Beratung generiert wurde. In diesem Zusammenhang sollten diejenigen zVTs, die nach einer G-BA-Beratung in einer klinischen Studie eingesetzt werden, ergänzend für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden. Ist eine Änderung der zVT dringend erforderlich, so würde eine solche ergänzende Berücksichtigung im Sinne einer Überbrückungsregelung die Planungssicherheit in der Nutzenbewertung verbessern. Zugleich würde dadurch die bestverfügbare Evidenz besser berücksichtigt, während dem aktuellen Stand der medizinischen Erkenntnisse weiterhin angemessen Rechnung getragen wird. Dies würde zu mehr Akzeptanz der generierten klinischen Studien führen, die Planungssicherheit für Hersteller verbessern und negative Auswirkungen auf die Versorgung vermeiden. Das Ziel sollte darin bestehen, evidenzbasierte Entscheidungsfindungen zu fördern. <<