Neue Perspektiven in der Behandlung der Polycythaemia vera (PV): Die Rolle des Eisenstoffwechsels bei der PV-Behandlung
23.03.2026 14:33
Zum Deutschen Krebskongress (DKK) in Berlin setzte Takeda Oncology einen fachlichen Schwerpunkt auf die Polycythaemia vera (PV). In einem wissenschaftlichen Symposium tauschten sich Expertinnen und Experten aus der Hämatoonkologie über den klinischen Alltag bei PV, den Einfluss des Eisenstoffwechsels auf Prognose und Therapieentscheidung sowie über neue Entwicklungen in der Therapielandschaft aus.
Besonderes Augenmerk lag auf den innovativen Substanzen in der Entwicklung – wie das Hepcidin-Mimetikum Rusfertide – ein Wirkstoff, der in den Eisenstoffwechsel bei PV eingreift und die PV-Therapie in den kommenden Jahren deutlich verändern könnte.
„Während die PV noch vor wenigen Jahren primär aus Aderlass und Hydroxyurea (HU)bestand, hat sich in den letzten Jahren viel getan“, läutete Moderator Prof. Dr. Florian Heidel von der Medizinischen Hochschule Hannover das Symposium ein, das sich dem Brückenschlag von der Pathophysiologie bis hin zu neuen Therapieoptionen widmete. Dr. Fabian Lang, Oberarzt an der Medizinischen Klinik für Hämatologie/Onkologie am Klinikum der Goethe Universität Frankfurt/Main, betonte, dass die PV weit mehr als ein erhöhter Hämatokrit sei – vor allem wegen des deutlich erhöhten Thromboserisikos [1,2] sowie der erheblichen Symptomlast durch Fatigue, Pruritus und Konzentrationsschwierigkeiten. PV-PatientInnen werden nach wie vor in Low Risk und High Risk eingeteilt – in Abhängigkeit des Alters und des Auftretens einer vorangegangenen Thrombose. Doch neuere Modelle mit genetischen Markern und Prognose-Tools wie z. B. MFPS-PV erlauben heute eine wesentlich präzisere Risikostratifizierung. „Hochrisiko-PV-PatientInnen haben eine deutlich höhere Symptomlast“, verdeutlichte Dr. Lang und verwies auf Übersichtsarbeiten, die zeigen, dass Ärzt:innen und Patient:innen Symptome unterschiedlich wahrnehmen – mit einer Tendenz, die Erkrankung zu unterschätzen und eher ein Watch & Wait-Vorgehen zu wählen. [3-5] Die PV sei eine ernstzunehmende myeloproliferative Erkrankung mit relevanter Mortalität besonders im Hochrisiko-Setting. [6]
Die Therapieziele sind klar definiert: Reduktion des Thromboserisikos, Symptomkontrolle und Aufschub/Vermeidung der Progression bzw. später Komplikationen wie Myelofibrose oder akuter Leukämie. [7] Während Low-Risk-Patient:innen meist mit Aderlass und ASS behandelt werden, ist im High-Risk-Setting eine zytoreduktive Therapie angezeigt. [8,9] Dabei hob Dr. Lang hervor, wie wichtig es ist, HU-Resistenzen und -Intoleranzen früh zu erkennen, da gemäß Real-World-Evidenz eine Weiterbehandlung trotz Resistenz bei einem Großteil der Patient:innen erfolgt [10-13] und mit schlechterer Prognose sowie Überleben einhergeht. [13] Wichtige Anzeichen einer HU-Intoleranz bzw. -Resistenz seien neben dem Auftreten von nicht-melanotischem Hautkrebs, hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitäten und dem unzureichenden klinischen Ansprechen das wiederholte Auftreten einer Thrombose. Um der anhaltenden Symptomlast und der höheren Wahrscheinlichkeit eines progredienten Verlaufs auch hier zu begegnen, ist eine adäquate Therapieentscheidung und Reaktion auf die HU-Intoleranz/-Resistenz essentiell. Alternativen wie Ropeginterferon oder Ruxolitinib bieten wirksame krankheits-modifizierende, wenn auch nicht kurative, Optionen. [14-18] Dr. Daniel Sasca, Leiter der personalisierten Hämatologie und Medizinischen Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, verwies zudem auf das molekulare Ansprechen, das hinsichtlich der Zytoreduktion zunehmend zu einem strategischen Marker werde: Post-hoc-Analysen der Zulassungsstudien von Ropeginterferon zeigten, dass VAF-Responder (variant allele frequency) deutlich weniger Ereignisse hatten (3,8 % vs. 15,7 %) und ein 10%iger Abfall der JAK2-V617F-Allellast das Ereignisrisiko um etwa ein Drittel senkte. [19,20] Diese Beobachtung bestätigen Analysen zu Ruxolitinib. [21] Aderlässe würden dagegen Symptome verschlechtern, insbesondere auf lange Sicht und die sekundäre Eisendepletion verstärken, so Dr. Sasca. Vor diesem Hintergrund seien die Daten zu neueren Therapieentwicklungen umso erfreulicher.
Ein weiterer wichtiger Aspekt in der Praxis: „Viele PV-Patient:innen sind bereits bei Diagnosestellung High Risk“, erklärte Dr. Lang und verwies auf das mediane Erkrankungsalter von rund 60 Jahren. [22] Zudem liegen häufig bereits kardiovaskuläre Risikofaktoren vor, die das Überleben weiter beeinträchtigen. [23-25] Deren konsequente Behandlung – idealerweise interdisziplinär mit der Angiologie und der Kardiologie – sowie patientenedukative Strategien hinsichtlich Lifestyle-Change, sind daher zentraler Bestandteil des PV-Managements. [26] Dr. Lang betonte, dass sowohl High-Risk- als auch HU‑resistente/intolerante Patient:innen aktiv behandelt werden müssen – „Watch & Wait“ sei hier fehl am Platz – frühe zytoreduktive Therapien senken das Komplikationsrisiko.
„Wir können den PV-Patient:innen mit Aderlässen sogar schaden“, kommentierte Frau Prof. Dr. Heike Pahl, Leiterin der Abteilung für Molekulare Hämatologie am Universitätsklinikum Freiburg zum Einstieg in ihren Vortrag. Anhand eines eindrücklichen Patientenfalls zeigte sie, wie eine lang unerkannte PV zu einer ausgeprägten funktionellen Eisendepletion führt: Das Blutbild zeigte einen hohen Hämatokrit-Wert, einen niedrigen MCV-Wert (mittleres korpuskuläres Volumen), eine geringe Transferrin-Sättigung, niedriges Ferritin und eine mikrozytäre, hypochrome Erythropoese. „Die Erythropoese hat die Eisenreserven aufgebraucht, das Eisen ist in die Erythropoese geflossen und das verursacht die Symptome“, erklärte Prof. Pahl und leitete damit zum wichtigen Thema des Eisenstoffwechsels bei PV über. Speichereisen befindet sich normalerweise in der Leber und wird über Transferrin zu drei Vierteln für die Hämoglobinsynthese zur Verfügung gestellt. Liegt eine PV mit endogen-getriebener Erythropoese durch die Mutationen vor, geht das Eisen in die Hämatopoese und steht dem restlichen Körper nicht mehr zur Verfügung – so kommt es zur funktionellen Eisendepletion der PV, die mit erheblichen Symptomen verbunden ist. Prof. Pahl betonte, dass die Symptomlast durch Eisenmangel lange unterschätzt wurde. Aderlässe können die bestehende funktionelle Eisendepletion weiter vertiefen und so iatrogen verstärken – mit schwerer Fatigue, Konzentrationsstörungen und teils erheblicher Einschränkung der Lebensqualität.
Gleichzeitig steigert die Eisendepletion das Thromboserisiko deutlich: Durch fehlendes Eisen wird der Transkriptionsfaktor Hypoxia-inducible factor-1α (HIFα) nicht degradiert, Erythropoetin (EPO) und der Wachstumsfaktor VEGF steigen an [27] – und damit auch die Thromboserate, die sich bei eisen-depletierten PV-Patient:innen etwa verdoppelt (auf ~16 %).28 D. h.: Eisendepletion macht Nebenwirkungen“, so Prof. Pahl.
„Der zentrale Regulator des Eisenstoffwechsels ist das Hepcidin“, postulierte Prof. Pahl. Hepcidin wird bei Anwesenheit von Eisen und proinflammatorischen Zuständen synthetisiert. Es bindet an den zentralen Eisentransporter Ferroportin, blockiert damit die Eisenaufnahme und -abgabe und wirkt als negatives Feedback des Körpers, um Eisen zu reduzieren. Bei Eisenmangel – verursacht durch Aderlässe oder lange unerkannte PV – fehlt Hepcidin im Körper. Dadurch wird Eisen vermehrt aufgenommen und über Enterozyten in den Kreislauf abgegeben.
Aktuell befinden sich drei Wirkstoffe in Entwicklung, die gezielt in diese Eisenregulation eingreifen Sapablursen, Divesiran und Rusfertide. Die ersten beiden Wirkstoffe wirken laut Prof. Pahl indirekt auf Hepcidin, indem sie dessen Transkription beeinflussen – jeweils über unterschiedliche molekulare Mechanismen: Während Sapablursen ein Antisense-Oligonukleotid (ASO) ist, handelt es sich bei Divesiran um eine siRNA (small interfering RNA). Beide Wirkstoffe führen zum mRNA-Abbau der membran-assoziierten Serinprotease 6 (TMPRSS6) in der Leber: Die Hepcidin-Produktion steigt und die Eisenaufnahme über den Darm wird unterbunden.
Die dritte Substanz in der Entwicklung ist Rusfertide, ein direktes Hepcidin-Mimetikum. Dieses bindet im Gegensatz zu den anderen beiden Substanzen direkt an Ferroportin – so wie endogenes Hepcidin. In der Folge wird der Eisenfluss ins Plasma verringert, indem sowohl die Eisenaufnahme als auch das Eisenrecycling gehemmt werden. Rusfertide wirkt schnell und ist durch seine Halbwertszeit gut titrier- und steuerbar; zugleich bleibt die Wirkung bei fortgesetzter Therapie stabil und das Sicherheitsprofil insgesamt günstig. Es blockiert die Eisenaufnahme und vor allem die Eisenabgabe in die Zirkulation. Dadurch gelangt weniger Eisen ins Knochenmark, ohne dass eine systemische Eisendepletion entsteht – denn die Eisenspeicher in Makrophagen und Leber bleiben erhalten. Die aktuelle Arbeitshypothese, so Prof. Pahl: Wenn die Erythropoese selektiv eisendepletiert wird, könnten typische Symptome des systemischen Eisenmangels – wie Fatigue und Konzentrationsstörungen – weniger ausgeprägt auftreten.
„Hepcidin ist der Türsteher für die Eisenaufnahme ins Blut“, erläuterte Dr. Sasca. Der Effekt von Rusfertide auf die Aderlass-Notwendigkeit, worüber auch die Hämatokrit-Kontrolle gewährleistet ist, wurde in der VERIFY-Studie, einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie, untersucht. [29-31] Die Studie bestand aus mehreren Teilen: In Teil 1A (Wochen 0–32) erhielten die PatientInnen Rusfertide oder Placebo als Add‑on zur Standardtherapie. In Teil 1B (Wochen 32–52) wurden alle Teilnehmenden auf Rusfertide umgestellt, um die Nachhaltigkeit des Ansprechens zu prüfen. 254 PatientInnen befinden sich aktuell in Teil 2 (Wochen 52-156), der Langzeitbeobachtung. Rusfertide wurde einmal wöchentlich subkutan verabreicht. Das primäre Studienziel war das Erreichen der Aderlass-Freiheit und der damit verbundenen Hämatokrit-Kontrolle zwischen Woche 20 und 32.
Der primäre Endpunkt der Studie wurde klar erreicht: 77 % in der Rusfertide-Gruppe erreichten Aderlass-Freiheit innerhalb der ersten 6 Monate vs. 32% in der Placebo-Gruppe. „Wenn wir die Daten von Phase 1A und 1B zusammen betrachten, sehen wir sehr schön, wie die Hämatokrit-Kontrolle funktioniert“, verdeutlichte Dr. Sasca und zeigte die Bewegung zur “Rusfertide Baseline” innerhalb von 8 Wochen bei denjenigen Patient:innen, die zunächst ein Placebo erhielten und dann auf Rusfertide umgestellt wurden. Zudem zeigte sich ein Ferritin-Anstieg sowie eine Zunahme der Transferrin-Sättigung – bei allgemein guter Verträglichkeit: Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (47 %). [29-31] Laut Dr. Sasca sei die Beantragung der
Zulassung bereits in Aussicht.
Daten aus einer offenen Phase-2a-Studie zu Sapablursen zeigen ebenfalls positive Effekte auf die Aderlass-Notwendigkeit: Patient:innen wurden unter Aderlass-Therapie in zwei Kohorten mit unterschiedlichen Dosierungen von Sapablursen behandelt. [32,33] Die Studienergebnisse zeigen laut Dr. Sasca, dass viele Patient:innen profitiert haben und eine starke Reduktion der Aderlass-Frequenz oder eine Aderlass-Freiheit erreichten [32,33] – wobei einige Ausreißer im gezeigten Datensatz diskutiert wurden. Voraussichtlich komme es noch in diesem Jahr zur Phase-3-Studie, gegebenenfalls in Deutschland.
„Die Hepcidin-Modulation eröffnet eine neue Klasse zur Reduktion des Aderlasses“, schloss Dr. Sasca seinen Vortrag und erläuterte, dass er eine Substanz wie Rusfertide vor allem bei denjenigen Patient:innen einsetzen würde, die noch mit Add-On-Aderlass behandelt werden – sollte es zur Zulassung kommen. Auch wenn nicht mit einer krankheitsmodifizierenden Wirkung zu rechnen sei, stellt die pharmakologische Modulation des Eisenstoffwechsels in Zukunft eine wichtige Komponente für Prof. Pahl dar: „Sie werden alle, wie auch ich, Patient:innen haben, die trotz ausdosiertem Interferon oder Ruxolitinib immer noch Aderlass-pflichtig sind.“ Für solche Patient:innen wäre es ein Riesengewinn, wenn die krankheitsmodifizierende Wirkung der anderen Substanzen mit der pharmakologischen Unterbindung der Eisenbereitstellung für die Hämatopoese kombiniert werde – anstelle der iatrogenen Schädigung durch Aderlässe.
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