New insights into the influence of the cell entry pathway of SARS-CoV-2 viruses on the outcome of the infection
22.07.2024 13:00
An international research team has gained new insights into how SARS-CoV-2 enters cells and the consequences. As a helper of the surface protein ACE2, the serine protease TMPRSS2 plays an important role in amplifying cell infection: It amplifies and influences the resulting immune response, increases cell death, and drives viral development.
TMPRSS2-Proteine aus verschiedenen Säugetierarten können ebenfalls die Infektion verstärken. Diese Erkenntnisse könnten zur Entwicklung künftiger Behandlungs- und Präventionsstrategien beitragen. PNAS berichtet in seiner Ausgabe vom 04.06.2024 über die Ergebnisse.
Das Coronavirus SARS-CoV-2 nutzt primär den Oberflächenrezeptor ACE2, um in Zellen einzudringen. Die Serinprotease TMPRSS2, die ebenfalls als Transmembranprotein in den Zellmembranen verankert ist, wirkt als Helfer. Zellen, die sowohl ACE2 als auch TMPRSS2 auf ihrer Oberfläche tragen, zeigen höhere Infektionsraten mit SARS-CoV-2. Bisher war unklar, in welchem Ausmaß die Anwesenheit von TMPRSS2 den Zelleintritt verbessert, ob das für alle Virusvarianten gleichermaßen der Fall ist und ob es nur für Infektionen beim Menschen gilt.
Der Einfluss des TMPRSS2-vermittelten Zelleintritts auf die Virus- und Wirtseigenschaften und den Verlauf der Infektion
Ein Forschungsteam unter Leitung von Dr. Richard Brown, ehemaliger Gruppenleiter, derzeit Gastwissenschaftler im Fachgebiet „Forschung Veterinärmedizin“ des Paul-Ehrlich-Instituts und Forscher in der Gruppe „Computational Virology“ von Dr. Daniel Todt an der Ruhr-Universität Bochum, ging diesen Fragen nach. Hierzu infizierten die Forschenden Wirtszellen mit und ohne TMPRSS2-Proteine auf ihren Zelloberflächen mit verschiedenen Virusvarianten und beobachteten sowohl das Virus als auch den Wirt im Zellmodell.
Mit elektronenmikroskopischen Analysen konnte eine verbesserte Aufnahme der Viruspartikel in die Wirtszellen beobachtet werden. Auch ging das Forschungsteam der Frage nach, ob der TMPRSS2-assoziierte Zelleintritt die angeborenen Immunantworten des Wirts und die Evolution des viralen Genoms beeinflussen. Nicht zuletzt interessierte die Frage, ob die beobachtete Verbesserung des SARS-CoV-2-Eintritts eine konservierte Eigenschaft von TMPRSS2-Proteinen aus evolutionär unterschiedlichen nicht menschlichen Spezies ist.
Die wichtigsten Erkenntnisse aus dieser Studie
- Die TMPRSS2-vermittelte Virusaufnahme erfolgt über zelluläre Vesikel (Endosomen). Bisher war man davon ausgegangen, dass Endosomen umgangen werden, wenn SARS-CoV-2 über TMPRSS2 in die Zelle gelangt.
- Ebenso neu war die Beobachtung, dass neuere Varianten wie Omikron ebenfalls von einer Verbesserung der durch TMPRSS2-vermittelten Virusaufnahme in die Wirtszelle profitieren, obwohl das Protein nicht unbedingt für den Zelleintritt erforderlich ist.
- Eine effizientere TMPRSS2-vermittelte Virusaufnahme verstärkt die Infektion. Die Genomreplikation (Vermehrung der Genomkopien in den infizierten Zellen) wird ebenso erhöht wie die Produktion neuer infektiöser Viren. Infolgedessen werden die Immunreaktionen der infizierten Wirtszellen verstärkt und der Zelltod tritt schneller ein.
- Nicht nur menschliche TMPRSS2-Proteine, sondern auch solche aus anderen Säugetierarten können die SARS-CoV-2-Infektion verstärken.
Diese Ergebnisse verdeutlichen ein kompliziertes Gleichgewicht zwischen der Effizienz der Virusaufnahme, den Immunreaktionen der Zellen und dem durch die Infektion ausgelösten Zelltod.