Colitis ulcerosa – mit neuen Therapiezielen der Krankheit einen Schritt voraus sein

22.04.2024 17:22

Die „Disease Clearance“ – bestehend aus klinischer, endoskopischer und histologischer Remission – wird als neues zukünftiges Therapieziel bei Colitis ulcerosa (CU) diskutiert. [1] Das frühe Erreichen einer Disease Clearance kann mit einem signifikant niedrigeren Risiko für Hospitalisierung und Operationen assoziiert sein. [2] In VARSITY erreichten unter Vedolizumab (Entyvio®) mehr Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU eine Disease Clearance als unter Adalimumab. [3]

In den letzten Jahren hat sich sehr viel beim Management von CU-Patient:innen getan: sowohl in Hinblick auf die diagnostischen Methoden – einschließlich möglicher prognostischer Biomarker – als auch bei den Behandlungsstrategien und -zielen. Wie der aktuelle Stand dieser Entwicklung ist und wie die Wahl geeigneter Therapiestrategien zukünftig aussehen kann, diskutierten Experten im Rahmen eines von Takeda unterstützten Symposiums anlässlich des 19. Kongresses der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) in Stockholm.

Wichtige langfristige Therapieziele gemäß der STRIDE-II- und SPIRIT-Empfehlungen

Nicht zuletzt aufgrund der Einführung moderner Therapeutika und der damit verbundenen Erfolge hätten sich auch die Therapieziele bei der Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) deutlich weiterentwickelt, beschrieb Prof. Brian Feagan, Ontario/Kanada, die aktuelle Situation. Die Ansprüche an die Therapieziele seien höher geworden und würden immer mehr zugespitzt: von der klinischen Remission über die endoskopische Remission bis hin zur histologischen (bei CU) bzw. transmuralen (bei MC) Remission als ergänzende Maßnahmen zur Messung der Remissionstiefe. [4]

Laut der STRIDE-II-Empfehlungen (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) aus 2021 müssten zuerst ein rasches Ansprechen (Symptomkontrolle) und mittelfristig eine klinische Remission mit Normalisierung des C-reaktiven Proteins (CRP) und des fäkalen Calprotectins (FCP) sowie langfristig eine endoskopische Heilung erzielt werden. Daneben würden eine normalisierte Lebensqualität ohne Behinderungen als Langzeit-Therapieziele gefordert. [5] Dem trage die Empfehlung der SPIRIT-Initiative (Selecting End PoInts foR Disease-ModIfication Trials) Rechnung, noch mehr Gewicht auf Patient Reported Outcomes (PROs), darunter gesundheitsbezogene Lebensqualität, Stuhlinkontinenz und Behinderung, zu legen. Zudem sollten mittel- und langfristige Komplikationen – von CED-bedingten Operationen bis hin zu Krebserkrankungen – vermieden werden. Die SPIRIT-Empfehlungen bedürfen jedoch erst noch einer Validierung in realen klinischen Studien, bevor sie in Studien zur Krankheitsmodifikation umgesetzt werden können. [6]

Feagan berichtete zum Thema Lebensqualität von einer großen Untersuchung, die erhebliche Unterschiede feststellte zwischen der Wahrnehmung von Patient:innen und der von Behandelnden hinsichtlich der Effekte von CU-Symptomen auf das Leben der Betroffenen. Ärzt:innen unterschätzen möglicherweise die Auswirkungen bestimmter Symptome und übersehen eventuell für die Patient:innen wichtige Aspekte, so die Studienautoren. [9]

Neues Therapieziel – frühe Disease Clearance

Inzwischen werde als neues Therapieziel die Disease Clearance diskutiert, erklärte Dr. Ferdinando D‘Amico, Mailand/Italien. Das Erreichen dieses kombinierten Endpunktes – bestehend aus symptomatischer (basierend auf PROs), endoskopischer und histologischer Remission (Mukosaheilung) – sei ein erster Schritt in Richtung Veränderung des natürlichen Krankheitsverlaufs, um das bestmögliche Langzeit-Outcome für CU-Patient:innen zu erzielen. [1] Eine histologische Remission sei wichtig, denn auch bei endoskopischer Remission bestehe oft noch eine histologisch nachweisbare Krankheitsaktivität, ergänzte D‘Amico. Es habe sich gezeigt, dass CU-Patient:innen mit einer endoskopischen plus einer histologischen Remission ein deutlich niedrigeres Rezidivrisiko aufwiesen als die Patient:innen, die nur eine klinische Remission erreicht hatten. [10]

Der frühe Einsatz von Biologika könnte zum Erreichen dieses Therapieziels führen. [1] Und eine frühe Disease Clearance könne bei CU-Patient:innen mit einem signifikant reduzierten Risiko für Hospitalisierung und Operationen assoziiert sein, erläuterte D‘Amico die Ergebnisse einer eigenen Studie. [2] Darüber hinaus präsentierte D‘Amico Daten von VARSITY, der ersten Head-to-Head-Studie, die zwei Biologika zur Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa direkt miteinander verglich: den α4β7-Integrin-Antagonisten Vedolizumab und den TNFα-Antagonisten Adalimumab. [11] Unter Vedolizumab wurde u. a. in Woche 52 häufiger eine vollständige histologische Remission nachgewiesen als unter Adalimumab. [11] Eine Post-hoc-Analyse von VARSITY zeigte zudem, dass unter Vedolizumab mehr Patient:innen den ambitionierten Endpunkt einer Disease Clearance‡ erreichten als unter Adalimumab. [3]

„Die frühe Disease Clearance könnte einen neuen validen kombinierten Endpunkt im Management der CU darstellen“, so D‘Amico. Bei einem internationalen Experten-Konsens-Meeting der IOIBD (International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases) sei bereits Folgendes vorgeschlagen worden: Die Disease Clearance solle als neuer zusammengesetzter Endpunkt für das CU-Management betrachtet werden. Sie umfasse dabei eine klinische (partieller Mayo-Score = 0), endoskopische (endoskopischer Mayo-Score = 0) und histologische Remission (Nancy-Index = 0). [12] „Diese Definition wird zukünftig sicherlich noch an die Ergebnisse laufender bzw. geplanter Studien angepasst werden“, schloss D‘Amico.

Biomarker können langfristiges Outcome prognostizieren

Mit der Weiterentwicklung der Therapieziele und der zunehmenden Individualisierung der Behandlung werden auch geeignete Biomarker immer wichtiger, betonte Prof. Bram Verstockt, Leuven/Belgien. Mit prognostischen Biomarkern sollten die Patient:innen identifiziert werden, die mit einer Standardbehandlung angemessen therapiert werden können, oder aber die Patient:innen, die von Anfang an eine intensivere Therapie benötigen. Und prädiktive Biomarker könnten dann bei Letzteren eingesetzt werden, um ihnen die individuell am besten geeignete Therapiestrategie zuzuordnen. [13]

Das fäkale Calprotectin (FCP) habe sich inzwischen als ein wichtiger Biomarker bei CU herauskristallisiert, ob ein Patient bzw. eine Patientin einen langfristigen Nutzen aus der Behandlung ziehen wird, so Verstockt weiter. Eine Post-hoc-Analyse von Daten aus GEMINI 1/GEMINI LTS und VARSITY habe gezeigt, dass eine FCP-Konzentration von ≤ 250 μg/g (nach der Induktion) assoziiert ist mit einer wesentlich höheren Wahrscheinlichkeit, eine klinische, endoskopische und histologische Remission in Woche 52 zu erreichen, im Vergleich zu einem FCP-Wert > 250 μg/g. [14] Auch die Langzeit-Komplikationen seien laut Verstockt deutlich geringer in der Gruppe mit FCP-Werten ≤ 250 μg/g ausgefallen als in der Gruppe mit > 250 μg/g: Es ergab sich eine Reduktion des Risikos für Kolektomie um 70 % sowie eine Reduktion des Risikos für CU-bedingte Hospitalisierungen um 42 %. [14]

„Die Analyse unterstreicht, wie wichtig ein frühes Erreichen einer Entzündungshemmung für ein gutes Langzeit-Outcome bei CU-Patient:innen ist“, kommentierte Verstockt die Ergebnisse abschließend.

Sources

1 Solitano V et al. J Clin Med 2020; 9:2646
2 D’Amico F et al. United European Gastroenterol J 2022; 10: 777-784
3 Danese S et al. J Crohns Colitis 2021; 15(Suppl. 1): S 305. Abstract P271
4 Le Berre C et al. Gastroenterology 2022; 162: 1424-1438
5 Turner D et al. Gastroenterology 2021; 160: 1570-1583
6 Le Berre C et al. Gastroenterology 2021; 160: 1452-1460
7 Technical information Entyvio® 300 mg powder for a concentrate for the preparation of an infusion solution, current status
8 Technical information Entyvio® 108 mg solution for injection in a pre-filled syringe/Entyvio® 108 mg solution for injection in a pre-filled pen, current status
9 Schreiber S et al. BMC Gastroenterol 2012; 12: 108
10 Yoon H et al. Gastroenterology 2020; 159: 1262-1275.e7
11 Sands BE et al. N Engl J Med 2019; 381: 1215-1226
12 D’Amico F et al. Inflamm Bowel Dis 2023; izad159. doi:10.1093/ibd/izad159
13 Verstockt B et al. Gastroenterology 2022; 162: 1383-1395
14 Dulai PS et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2023; 21: 456-66.e7
15 Center for Drug Evaluation and Research (CDER) & the FDA. The Voice of the Patient/Functional Gastrointestinal Disorder; 2016. https://www.fda.gov/media/95140/download
16 Jones R et al. Br J Gen Pract. 2009; 59(563):e199-208