Predictive modeling to identify undiagnosed COPD sufferers

The most comprehensive study on the prevalence of COPD to date is the international Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) study (Buist & McBurnie, 2007). In Germany, the Hanover region took part in this work. The lung function was examined in 683 volunteers over the age of 40 and a survey was carried out as to their state of health. Overall, more than 13 percent of the study participants in the Hanover area were diagnosed with COPD, a good 7 percent had a mild, 5 percent a moderate and almost 1 percent a severe disease stage. Since the test subjects came from the Hanover metropolitan region, it cannot be said with certainty whether the numbers are representative for the whole of Germany. However, the overall evaluation of the BOLD study suggests this. According to this, every tenth of the more than 9,000 study participants in the twelve countries involved suffers from chronic obstructive pulmonary disease in stage II or higher. The current figures on the development of COPD in Germany were based on 6.8 million COPD cases in 2010. By 2030, the number of people affected is expected to rise to 7.9 million. (Geldmacher & Biller, 2008). COPD is also important from an economic perspective. One study determined the total costs of COPD by weighting the costs per level of severity. The main part of the costs is caused by hospital stays (26%), medications (23%) and early retirement (17%). (Herse & Kiljander, 2015); (Grønseth & S.-A., 2014); (Nowak & Dietrich, 2004). Early detection of COPD is of great importance, as timely cessation of exposure to the triggering noxa can at least partially prevent disease progression. (Vogelmeier & Buhl, 2018). There is also evidence that the natural course of the disease can be significantly influenced by the early onset of drug treatment. (Troosters & Celli, 2010).

>> Folglich gewinnt das Thema „Prävention“ in Rahmen der COPD zunehmend an Bedeutung. Präventive Maßnahmen lassen sich in drei Stufen unterscheiden. Im Rahmen der primären Prävention steht das Ausschalten, der für die Erkrankung ursächlichen Risikofaktoren, wie das Rauchen oder andere inhalative Noxen (Rabe & Hurd, 2007); (Bize & Burnand, 2005)
Die sekundäre Prävention könnte sich auf eine Früherkennung der COPD mit zum Teil bestehenden Erstsymptomen fokussieren. Die tertiäre Prävention würde die Behandlung identifizierter, symptomatischer COPD-Patienten zur Verbesserung des Gesundheitsstatus und gegebenenfalls eine Reduktion bzw. Verlangsamung der fortschreitenden Erkrankung, wie zum Beispiel die Reduktion von Exazerbationen einschließen (Soriano & Zielinski, 2009)
Das Auftreten und die Interaktion von Begleiterkrankungen in Verbindung mit der Erkrankung der Lunge ist Gegenstand von Studien wie z.B. der Nationalen COPD-Kohorte COSYCONET (Jorres & Welte, 2010) und rückt zunehmend in den Fokus.
Screening und Fallfindungsstrategien der COPD sind nach wie vor umstritten. Dennoch würde der Erfolg einer früheren Diagnose zweifellos einen erheblichen Vorteil für das Gesundheitswesen erbringen. Die Experten sind sich jedoch einig, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten mit einer COPD (70-90%) noch nicht diagnostiziert ist und daher keine gezielte medizinische Versorgung erhalten (Steenbruggen & Zielinski, 2013)
Ansätze zur Identifikation von COPD-Erkrankten mittels z.B. Marketing-Projekten (Plakatierungen und Verteilung von Flyern) sprachen zum einen zu wenige Probanden an und zum anderen waren diese Methoden zur Identifikation nicht geeignet. (José & Roberts, 2010).
Vor diesem Hintergrund bekommt der Forschungsgegenstand der Früherkennung von COPD-Erkrankten immer größere Bedeutung. Auf der im Folgenden zu diskutierenden Modellebene stellt es sich als Problem der Prognose der COPD-Inzidenz auf Basis von Sekundärdaten dar, für das ein erster Lösungsvorschlag zur Diskussion gestellt werden soll.
Durch die Entwicklung eines Modells zur Vorhersage der COPD-Inzidenz auf Basis von Sekundärdaten sollen Versicherte der Techniker Krankenkasse (TK) identifiziert werden, bei denen die COPD-Erkrankung in den Abrechnungsdaten bisher noch nicht dokumentiert wurde.
Das hier zu beschreibende Prognosemodell schätzt die Wahrscheinlichkeit, mit der eine bisher nicht erkrankte Gruppe von Versicherten im Folgejahr an COPD erkrankt (= Auftreten einer Diagnose in den Sekundärdaten) ist. Aufgrund des Erkrankungsverlaufs der COPD ist zu vermuten, dass es sich bei dieser Gruppe nicht um „Gesunde“, sondern um bisher nicht diagnostizierte COPD-Kranke handelt.
Aufgrund der Erkenntnis, dass Multimorbidität mit einer schlechteren Prognose (Yohannes & Alexopoulos, 2014); (Divo & Cote, 2012) und erhöhten Behandlungskosten einhergeht (Charlson & Charlson, 2007) ist auch eine detaillierte Analyse der Komorbiditäten, bezüglich ihrer Schweregrade und ihres zeitlichen Auftretens im Rahmen der Modellentwicklung, von zentraler Bedeutung.
Somit ist die zentrale Fragestellung der Modellentwicklung die Identifizierung von COPD-Kranken zu einem Zeitpunkt, bei dem für die Erkrankten noch keine COPD-Diagnose vorliegt.
material and methods
Grundgesamtheit für die Modellbildung (Ein- und Ausschlusskriterien)
Für die Modellbildung werden alle TK-Versicherten einbezogen, die zum Prognosezeitpunkt älter als 39 Jahre sind und für die im Selektionsjahr weder ambulant noch stationär eine COPD-Diagnose (ICD J43, J44 oder J96) dokumentiert wurde. Aus dieser Gruppe werden Versicherte ausgeschlossen, die eine Pflegestufe hatten oder nicht während des einjährigen Selektions- und des ebenfalls einjährigen Prognosezeitraums TK-versichert waren.
Verschiedene Modellierungsversuche zeigten, dass sich durch die weitere Einschränkung der o.g. Selektionskriterien bessere Prognoseergebnisse erzielen lassen. Eine Analyse der Korrelationen zwischen potentiellen Prädiktoren und der COPD-Inzidenz im Folgejahr führte schließlich zu sehr viel komplexeren Kriterien für die Selektion der Grundgesamtheit für die Modellentwicklung. Neben einer weiteren Alterseinschränkung (45 bis 80 Jahre), dem ambulanten Konsum von Medikamenten mit typischen Wirkstoffgruppen (inhalativen und systemischen Sympathomimetika, Anticholinergika, Husten- und Erkältungsmittel sowie Antitussiva) erwiesen sich auch typische Vorerkrankungen bzw. häufigen Komorbiditäten der COPD (Husten, Bronchitis, Tabakkonsum, Asthma, Herzerkrankungen, Fettstoffwechselstörungen) und die Durchführung von ambulanten Röntgen- oder CT-Untersuchungen der Lunge als relevant. Auf Basis dieser Selektionskriterien beschränkt sich die Anzahl der in die engere Modellentwicklung einbezogenen Versicherten auf 360.000, von denen im Folgejahr knapp 22.000 an COPD erkrankten.
Die Einjahres-COPD-Inzidenz dieser Gruppe beträgt damit 6 Prozent, so dass im Mittel für jeden 16. Versicherten dieser Gruppe im Folgejahr eine COPD-Diagnose vorliegen würde. Diese Trefferquote genügt jedoch noch nicht den Anforderungen praktischer Versorgungsansätze wie z.B. einem COPD-Identifikationsprogamm (s.u.), da die Kosten gegenüber dem Nutzen nicht zu vertreten wären. Aus diesem Grund wird nach der ersten Verdichtung durch die o.g. Selektionskriterien in einem weiteren methodischen Schritt ein Prognosemodell entwickelt, das die Trefferquote entscheidend erhöhen soll.

Methode: Entscheidungsbaum
Ein Entscheidungsbaum ist geordnet und gerichtet. Er dient der Darstellung von Entscheidungsregeln und veranschaulicht diese hierarchisch aufeinanderfolgend. Ein binärer Entscheidungsbaum besitzt nach jedem Splitpunkt höchstens zwei Verzweigungen. Die Erstellung des vorliegenden Entscheidungsbaums erfolgt auf der Basis des CART-Algorithmus (Classification and regression Trees). Der Baum wurde mit Hilfe effektiver Splittalgorithmen erzeugt. Die Auswahl der Variablen wird durch eine Maximierung des Informationsgehaltes gesteuert. Jede Variable erhält einen Schwellenwert, der eine optimale Trennung der Daten bewirkt. Je höher die Prädiktionskraft in Bezug auf die Fragestellung desto weiter oben ist die Variable im Baum angesiedelt (Breiman & Friedman, 1983)
Der verwendete Datensatz beschrieb die o.g. 360.000 Versicherten durch ca. 100 ausgewählte Inputvariable aus dem Selektionsjahr und die dichotome Targetvariable, die das Auftreten (J) bzw. Nicht-Auftreten (N) einer COPD-Diagnose im Folgejahr dokumentiert. Der einjährige Selektionszeitrum (2011) und der Prognosezeitraum (2012) werden für die Modellbildung in die Vergangenheit verlegt, damit das Modell auf die Targetvariable, die ja sonst noch nicht bekannt wäre, trainiert werden kann. Die Modellentwicklung basiert hinsichtlich der Daten des Prognosezeitraums quasi auf der Zukunft. Wenn der Entscheidungsbaum modelliert und der daraus resultierende Algorithmus gefunden ist, lässt sich letzterer zum Scoring von Daten eines Selektionszeitraums einsetzen, der bis an die reale Gegenwart heranreicht. Die Resultate des Scorings (ab 1.1.2013) sind dann echte Prognosen, da sie sich auf die reale und nicht auf mehr auf eine simulierte Zukunft beziehen.
Die Modellierung erfolgte auf Basis randomisierter Trainings- und Validierungsdaten. Als Vergleichskriterium für die Modellauswahl wurde der Lift (Faktor, um den die Trefferquote gegenüber der Grundgesamtheit steigt) herangezogen. Um die Modellstabilität zu gewährleisten, wurden für verschiedene, zufällig gezogene Trainings- und Validierungssample mit unterschiedlichen minimalen Blattgröße experimentiert und diese schließlich auf 300 festgesetzt.
Neben dem Einsatz von Entscheidungsbäumen wurde auch die logistische Regression getestet. Da sich aber keine relevante Verbesserung der Performance feststellen ließ, wurden wegen der einfacheren Interpretierbarkeit der Ergebnisse ausschließlich Entscheidungsbäume eingesetzt.
Results
Die besten Prädiktoren (Splittvariablen des Entscheidungsbaumes) sind Variablen, die aus Medikamenteninformationen abgeleitet wurden. Diese Informationen beziehen sich sowohl auf bestimmte Wirkstoffgruppen und -kombinationen als auch auf enge zeitliche Zusammenhänge zwischen Verordnung und dokumentierter COPD-Erkrankung. Wenn Versicherten im letzten Quartal des Selektionsjahres inhalative Sympathomimetika (ATC R03A) erhalten, steigt ihr Risiko im Folgejahr eine COPD diagnostiziert zu bekommen von 6 Prozent auf 14 Prozent. Sind diese Versicherten außerdem über 63 Jahre alt, so erhöht sich ihr Risiko nochmals auf 22 Prozent. Bei einer zusätzlichen Bronchitis-Erkrankung steigt das Risiko dieser Gruppe für eine zukünftige COPD-Diagnose schließlich auf 33 Prozent. Weitere entscheidende Variablen sind die anderen inhalativen Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Anticholinergika, Glucocorticoide und Antiallergika. (vgl. Abb. 1 und 2). Der daraus enstandene Entscheidungsbaum stellt die Inzidenzrisiken mit etwa 20 verschiedenen Splittvariabeln in rund 30 Gruppen (‚Blättern‘) dar.
Die Überprüfung des Modells im nächsten Jahresintervall führte je nach Jahreszeit (s.u.) zu Trefferquoten im 1. Perzentil zwischen 3.300 und 3.600 Versicherte, die zwischen 30 Prozent und 36 Prozent liegen. Die kumulierte Trefferquote sinkt im 100. Perzentil auf 6%, was der Inzidenz-Wahrscheinlichkeit der Grundgesamtheit entspricht. Das 1. Perzentil enthält 3.600 Versicherte, deren Inzidenz-Wahrscheinlichkeit knapp 31,4% entspricht; die reale Trefferquote liegt bei 30,4%. Im 2. Perzentil sinkt die vorhergesagte Inzidenz-Wahrscheinlichkeit auf 27,9%, die Trefferquote auf 26,8%. Alle Trefferquoten wurden nicht in dem für die Modellentwicklung verwendeten Prognosezeitraum 2012, sondern im Folgejahr 2013 ermittelt. (vgl. Abb. 2 und 3). Der Faktor oder Lift, um den sich die COPD-Inzidenz in der Grundgesamtheit (6%) und den durch das Modell ausgewählten Versicherten (1. Perzentil) verbessert, liegt damit zwischen 5 bis 6 (s. Abb. 4). Der AUC (Area under Curve) oder ROC-Index (Receiver Operating Characteristics) hat den Wert von 0,69. Die Sensitivität beträgt 57,3 %, die Spezifität 75,7 %. Der Lift-Chart (kumulierter Lift über alle Perzentile) zeigt den Faktor, um den die Trefferquote im jeweiligen Modell-Perzentil gegenüber der Inzidenzwahrscheinlichkeit in der Grundgesamtheit (6%) angehoben wird. Im 100. Perzentil ist dieser Faktor zwangsläufig 1 (Abb. 5).
Außerdem spielten saisonale Effekte eine Rolle, die zu höheren Inzidenzquoten im 4. und 1. Quartal eines Kalenderjahres führen. Dies führt zu geringfügigen Veränderungen der Struktur und Trefferquote von Entscheidungsbäumen, deren Selektionszeiträume zu unterschiedlichen Jahreszeiten beginnen bzw. enden. Interessant ist auch, dass auch die Diagnose Asthma (J44, J46) ein relevanter Prädiktor für die spätere Diagnose einer COPD-Erkrankung darstellt. Asthma-Diagnosen treten in der dritten Ebene des Entscheidungsbaums auf und nehmen in der sog. „Importance“ der Splittvariablen den 10. Rang ein (SAS berechnet die Importance über der Beitrag einer Variablen für die Reduzierung des Quadratischen Fehlers des vorhergesagten Wertes). Die höchsten Vorhersagewerte lassen sich aus den komplexen Kombinationen von Zeit-, Medikamenten-, Alters- und Komorbiditätsinformationen erzielen und führen in Subgruppen zu Risiken von über 40 Prozent im Folgejahr.
discussion
Verschiedenste Studien haben einheitlich gezeigt, dass die COPD in einem hohen Maß unter- bzw. fehldiagnostiziert ist. Die Höhe der nichtdiagnostizierten COPD Fälle ist deutlich höher im Vergleich zu anderen Erkrankungen, wie zum Beispiel Bluthochdruck und Hypercholesterinämie (Walters & Hansen, 2008); (Menezes & Perez-Padilla, 2005); (Bednarek & Maciejewski, 2008); (Lundbäck & Lindberg, 2003); (Worth & P., 2017)
Das hohe Maß an nichtdiagnostizierten Fällen hat zur Folge, dass die Behandlung der Erkrankung meistens erst bei einem höheren Schweregrad der Erkrankung erfolgt.
Die Herausforderungen in der COPD-Forschung bestehen unter anderem in der Definition und Klassifikation der Erkrankung. Es besteht keine übereinstimmende Meinung, welche Methoden zum Screening der COPD implementiert werden sollten (Soriano & Zielinski, 2009); (Au, 2016); (Siu & Bibbins-Domingo, 2016).
Eine frühzeitige Diagnose, und die daraus resultierende frühzeitige Behandlung der Patienten werden in vielen Studien jedoch einheitlich als sinnvoll erachtet (Rennard & Vestbo, 2008); (Bridevaux & Gerbase, 2008); (Kohansal & Martinez-Camblor, 2009); (Enocson & Jolly, 2018).
Die Schwierigkeit ist es, Patienten mit einer symptomatischen und klinisch diagnostizierbaren COPD frühzeitig zu identifizieren. Die meisten Arztbesuche von Patienten mit Symptomen einer COPD erhalten Diagnosen, die mit dem Nikotinabusus (Raucherhusten), Infektion der unteren Atemwege oder sogar Asthma einhergehen.
Viele Patienten mit Symptomen einer COPD suchen einen Arzt erst gar nicht auf, da sie der Meinung sind, sie leiden unter einem vorläufigen Gesundheitsproblem und nicht unter einer spezifischen Erkrankung. Aufgrund dessen sehen diese Patienten einen Arztbesuch als nicht zielführend an. (Lock, 1986); (Price & Freeman, 2002); (Enocson & Jolly, 2018).
Einer der ersten Studien, die sich mit der Früherkennung von COPD befasst, hat herausgefunden, dass die Untersuchung eines Rauchers pro Tag hinsichtlich der COPD zur Identifikation eines COPD-Patienten pro Woche führen würde (van Schayck & Loozen, 2002); (Han & Steenrod, 2015).
Eine weitere Studie mit insgesamt 3.408 Personen im Alter von 35 bis 70 Jahren erbrachte, dass 18 Prozent der Untersuchten mit und 4 Prozent ohne Atemwegsbeschwerden an einer COPD, wobei diese Gruppe deutlich größer (77% der Gesamtmenge) im Vergleich zu der Gruppe mit Beschwerden ist, erkrankt ist. (Buffels & Degryse, 2004)
In der Fachliteratur werden verschiedene Screening Projekte beschrieben. In der Regel basieren diese auf dem Ausfüllen eines klinischen COPD Fragebogen, wie zum Beispiel den Clinical COPD Questionaire (CCQ), Medical Research Council (MRC) Dyspnoe Skala und auf das Abfragen der Rauchgewohnheiten. (Lyngsø & Backer, 2010); (Thorn & Tilling, 2012) Eine weitere Methode ist das Angebot von kos-tenlosen Gesundheitsangeboten, die die Bevölkerung ermuntern soll sich hinsichtlich der COPD untersuchen zu lassen. Dabei werden die Probanden zumeist in Gesundheitsmedizinischen Zentren akquiriert.
Zur Veranschaulichung wird auf einige Beispiele näher eingegangen.
Das Ziel des „Copenhagen Screening Project“ (Lyngsø & Backer, 2010) ist die Wirksamkeit eines Screening Programms für COPD in der Grundversorgung zu bewerten. Es wurden Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter, die bei einem Arzt für Allgemeinmedizin in Kopenhagen registriert sind, gebeten einen Fragebogen über das Rauchstatus und Symptome der COPD zu vervollständigen. Wenn Personen als Raucher oder ehemalige Raucher oder wenn morgens Husten mit Auswurf und/oder Dyspnoe vorhanden war, wurden diese als „Risikogruppe für COPD“ klassifiziert und aufgefordert sich einer spirometrischen Untersuchung zu unterziehen. Von den 7.103 Patienten, die die Studienkriterien erfüllen, haben 81,2 Prozent auf den Fragebogen geantwortet. Davon konnten 58,5 Prozent der Risikogruppe zugeordnet werden. Von den gefährdeten Personen, unterzogen sich 40 Prozent einer Spirometrie-Prüfung. Eine COPD wurde in 252 (42,3%) als mild, moderat in 258 (43,3%) und schwer bzw. sehr schwer bei 86 Patienten (14,4%) diagnostiziert. Die Ergebnisse legen nahe, dass ein Fragebogen als Screening-Instrument, zur Identifizierung der COPD verwendet werden kann. Darüber hinaus zeigt die Studie, dass mehr als die Hälfte der Probanden im Alter von 65 Jahren ein erhöhtes Risiko für eine COPD aufweisen.
Die Bereitschaft, sich einer spirometrischen Untersuchung zu unterziehen, hängt von dem Ort des Screenings ab.
In Polen wurde im Rahmen einer Studie Screening Untersuchungen auf COPD durchgeführt. Sieben Thorax-Kliniken boten Rauchern zwischen 40 und 60 Jahren eine kostenlose Spirometrie an. Insgesamt wurden 11.027 Personen untersucht, davon weisen 24 Prozent Anzeichen einer Atemwegsobstruktion auf. Die Forscher folgern, dass diese Art von Screening die Rate der nichtdiagnostizierten COPD-Fälle mindert (Zieliñski & Group, 2001).
Im Rahmen eines großen nationalen Programms zur Diagnostizierung und Früherkennung der COPD wurde in Polen allen Rauchern im Alter von 40 Jahren und älter aufgefordert kostenlos eine Spirometrie durchzuführen. Bei der Untersuchung von 110.355 Personen konnten bei 21 Prozent eine Atemwegsobstruktion, die in 8 Prozent mild, in 7 Prozent moderat und schwer in 6 Prozent klassifizierbar ist, nachgewiesen werden (Zielinski & Bednarek, 2006).
In Finnland wurde bereits 1998 ein Präventions- bzw. Behandlungsprogramm für die chronische Bronchitis und COPD ins Leben gerufen. In den meisten Gesundheitszentren wurde die Bevölkerung ermutigt, sich mittels Spirometrie auf COPD untersuchen zu lassen und gegebenenfalls an einem Nikotinentwöhnungsprogramm teilzunehmen. Bis zum Jahr 2003 konnte eine Abnahme der Prävalenz für den Nikotinabusus und der Aufnahmerate ins Krankenhaus aufgrund einer COPD registriert werden (Pietinalho & Kinnula, 2007).
Der National Service Framework (NSF) in Großbritannien hat zum Ziel die Behandlungsqualität für die COPD zu steigern und verbessert den Zugang zu Dienstleistungen der COPD-Diagnostik bzw. Behandlung. Zu diesem Zweck wurde im Jahre 2006, die Zusammenführung einer Vielzahl von Akteuren aus dem Gesundheitswesen, um Empfehlungen bezüglich der COPD zu formulieren, initiiert. Die Aufgabe bestand darin, die verfügbaren Forschungserkenntnisse der COPD zusammenzutragen und daraus Strategien zur Verhütung, Entdeckung und Behandlung von COPD sowie die daraus resultierenden Komplikationen zu entwickeln. Die Ergebnisse umfassen Empfehlungen zur Identifizierung der COPD einschließlich der Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit, dessen Betreuung bzw. Behandlung (Department of Health, 2008); (Department of Health / Medical Directorate / Respiratory TeamJuly, 2011).
conclusion
Das entwickelte und hier vorgestellte Modell zur Prognose der Inzidenzwahrscheinlichkeit der COPD erreicht auf Basis von Sekundärdaten eine deutlich höhere Trefferquote als andere Verfahren. Der Vorteil in der Analyse von Sekundärdaten liegt darin, dass häufig vorkommende Komorbiditäten der COPD und deren Behandlungen (z.B. Medikamente) als Prädiktoren dienen können. Da die Trefferquote in der durch das Prognosemodell identifizierten Subgruppe (1. Perzentil) von 3.600 TK-Versicherten bei über 30 Prozent liegt (jeder dritte ist erkrankt), könnten durch ein Screening in dieser Gruppe insgesamt mehr als 1.000 COPD-Kranke im Frühstadium identifiziert werden. Auf Basis dieser Trefferquote rückt ein neuer Versorgungsansatz für nichtdiagnostizierte COPD-Kranke in den Bereich des Möglichen.
Die Bedeutung der Identifizierung chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) in einem frühen Stadium wurde in der Fachliteratur bereits erkannt. Es wird ein verbesserter und leicht zugänglicher Weg für Personen mit einem Risiko an einer COPD zu erkranken in der Grundversorgung benötigt (Thorn & Tilling, 2012). Etablierte Screening-Verfahren hätten zur Folge, dass mehr COPD-Patienten erkannt und nach den zurzeit geltenden Leitlinien behandelt werden könnten.
Einige Studien haben gezeigt, dass 30 bis 50 Prozent der COPD-Patienten, die unter einer moderaten Krankheitsausprägung leiden, in der Regel erst diagnostiziert werden, wenn die Erkrankung schon einen höheren Schweregrad erreicht hat. Die Literatur zeigt, dass die schnellstmögliche Versorgung bzw. Therapie von COPD-Patienten als zielführend erachtet wird (Bednarek & Maciejewski, 2008).
Die Treffergenauigkeit des Modells soll in einem weiteren Forschungsvorhaben, dessen Start in 2018 vorgesehen ist, evaluiert werden. <<